【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成化学，特别涉及α-羰基烯基酯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、多肽在药物开发、生物技术、基因检测等具有非常重要的作用，多肽药物的特异性强、靶向性高、且毒性小等特点，使多肽广泛应用于医疗界，全球已经有近70个多肽药物上市，同时还有几百个新的多肽药物处于临床前和临床开发中。多肽类药物成为当前药物研发领域中最活跃和发展最快的部分。因此，开发一种高效的获取多肽的方法一种是多肽科学家们关注的重点。
2、固相多肽合成技术(solid phase peptide synthesis，spps)是由merrifield在上世纪60年代提出，merrifield也因此获得了1984年诺贝尔化学奖。固相多肽合成是多肽合成中一种非常强大也是一种非常重要的技术，在多肽合成领域发挥着重要的作用。固相多肽合成实际上就是将每一个保护起来的氨基酸作为一个砌块，将树脂看成地基，像建筑师一样不断将砌块连接起来成为所需要的生物大分子。相比于其他的合成方法，固相多肽合成存在许多的优点，如生产效率高，操作简单等。值得一提的是，固相多肽合成技术通过近几十年不断的发展，已经实现从原来的人工操作到全自动固相多肽合成的转变。但是遗憾的是，固相多肽合成技术也并非完美，这主要体现在spps使用的聚合物树脂在常规的反应介质中为非均相的化学反应，在氨基酸氨解的过程中需要过量(3～5倍量)的碱、缩合试剂和氨基酸才能保证每一步反应得到最高效率的偶联产物，使多肽的合成成本大大的提高，因此开发一种高效的固相多肽合成技术依然是多肽化学界一个待解决的问题
3、炔酰胺作为一种含有特殊官能团的化合物，其能够作为缩合剂来促进氨基酸之间形成肽键。在相关技术中，研究者使用炔酰胺作为缩合试剂合成了一系列的二肽，也完成了脑啡肽的合成，证明了炔酰胺是一种有效的多肽缩合试剂。但是由于其活性低，在氨解过程通常需要24h才能反应完全，因此在固相多肽合成中并没有得到有效的运用。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提供活性更高的α-羰基烯基酯类化合物及其制备方法和应用。该类炔酰胺活化酯活性高，无需任何添加剂就能够在固相多肽合成中快速构建酰胺键，并且条件温和、操作简单、收率高，与传统的缩合试剂相比，该类炔酰胺缩合试剂拥有制备简便、稳定性好、分子量小、操作简单、原子经济性高，在活化α-手性羧酸时不发生消旋等优点，是一种高效的酰胺键和肽键缩合试剂。本专利技术还以该类炔酰胺作为缩合试剂，以羧酸和胺为起始原料，成功发展了一种以炔酰胺作为缩合试剂构建肽键的方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
3、本专利技术的第一个方面，提供了式i化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中，r1卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烃氧基、烃硫基、酰基、酰氧基、c端羧基缺失的氨基酸残体、c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段；
6、r2是选自氢、卤素、氰基、烷基、酰基、芳基、杂芳基、烃氧基-羰基；
7、r3、r4、r5是相同或不同的，并且各自独立地选自氢、卤素、氰基、烃基、酰基、烃氧基-羰基；或r4、r5与其相连的原子一起形成选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
8、其中，所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烃氧基、烃硫基任选为非取代，或被一个或多个r11取代；每个r11选自卤素、硝基、氰基、c1～c8烷基、c2～c8烯基、c2～c8炔基、c6～c12芳基、c4～c12杂芳基、c1～c8烃氧基、c1～c8卤代烃氧基、c1～c8烃硫基、c1～c8卤代烃硫基、c1～c8酰基、c1～c8卤代酰基、c1～c8酰氧基、c1～c8卤代酰氧基；
9、所述酰基、酰氧基任选为非取代，或被一个或多个r21取代；每个r21选自卤素、硝基、氰基。
10、在本专利技术的一些实施方式中，式i化合物选自式i-a化合物式i-b化合物其中，r1、r2、r3的定义如前所述；r8选自h、卤素、硝基、氰基、c1～c8烷基、c2～c8烯基、c2～c8炔基、c6～c12芳基、c4～c12杂芳基、c1～c8烃氧基、c1～c8卤代烃氧基、c1～c8烃硫基、c1～c8卤代烃硫基、c1～c8酰基、c1～c8卤代酰基、c1～c8酰氧基、c1～c8卤代酰氧基；n选自1～4的自然数；m选自1～10的自然数。
11、在本专利技术的一些实施方式中，r1中所述c端羧基缺失的氨基酸残体或c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体是指氨基酸或氨基酸衍生物中c端羧基缺失后剩余的部分；优选地，所述c端羧基缺失的氨基酸残体包括c端羧基缺失的α-氨基酸残体、c端羧基缺失的β-氨基酸残体或c端羧基缺失的γ-氨基酸残体的至少一种；优选地，所述c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体包括c端氨基保护的c端羧基缺失的氨基酸残体，如c端氨基被n-烷氧羰基和/或n-酰基保护的c端羧基缺失的氨基酸残体；优选地，一般以来表示α-氨基酸，则r1中，所述c端羧基缺失的氨基酸残体为可为r或s构型；具体地，所述c端羧基缺失的氨基酸残体选自
12、优选地，所述c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体选自上述c端羧基缺失的氨基酸残体中c端氨基被n-烷氧羰基和/或n-酰基保护的c端羧基缺失的氨基酸残体。
13、在本专利技术的一些实施方式中，r1选自卤素、硝基、氰基、氨基、c1～c18烷基、c3～c18环烷基、c3～c18杂环烷基、c2～c18烯基、c2～c18炔基、c6～c18芳基、c4～c18杂芳基、c1～c18烃氧基、c1～c18卤代烃氧基、c1～c18烃硫基、c1～c18卤代烃硫基、c1～c18酰基、c1～c18卤代酰基、c1～c18酰氧基、c1～c18卤代酰氧基、c端羧基缺失的α-氨基酸残体、c端羧基缺失的β-氨基酸残体或c端羧基缺失的γ-氨基酸残体、c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段、保护的氨基c1～c18烷基、保护的氨基c3～c18环烷基、保护的氨基c3～c18杂环烷基、保护的氨基c2～c18烯基、保护的氨基c2～c18炔基、保护的氨基c6～c18芳基、保护的氨基c4～c18杂芳基、保护的氨基c1～c18烃氧基、保护的氨基c1～c18卤代烃氧基、保护的氨基c1～c18烃硫基、保护的氨基c1～c18卤代烃硫基、保护的氨基c1～c18酰基、保护的氨基c1～c18卤代酰基、保护的氨基c1～c18酰氧基、保护的氨基c1～c18卤代酰氧基、保护的氨基c端羧基缺失的α-氨基酸残体、保护的氨基c端羧基缺失的β-氨基酸残体、保护的氨基c端羧基缺失的γ-氨基酸残体、保护的氨基c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段；
14、r2是选自氢、卤素、氰基、c1～c16烷基、c1～c16酰基、c6～c24芳基、c4～c24杂芳基或c1～c16烃氧基-羰基；
15、r3、r4、r5是相同或不同的，并且各自独立地选自氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1中，所述C端羧基缺失的氨基酸残体包括C端羧基缺失的α-氨基酸残体、C端羧基缺失的β-氨基酸残体或C端羧基缺失的γ-氨基酸残体的至少一种。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自卤素、硝基、氰基、氨基、C1～C18烷基、C3～C18环烷基、C3～C18杂环烷基、C2～C18烯基、C2～C18炔基、C6～C18芳基、C4～C18杂芳基、C1～C18烃氧基、C1～C18卤代烃氧基、C1～C18烃硫基、C1～C18卤代烃硫基、C1～C18酰基、C1～C18卤代酰基、C1～C18酰氧基、C1～C18卤代酰氧基、C端羧基缺失的α-氨基酸残体、C端羧基缺失的β-氨基酸残体或C端羧基缺失的γ-氨基酸残体、C端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段、保护的氨基C1～C18烷基、保护的氨基C3～C18环烷基、保护的氨基C3～C18杂环烷基、保护的氨基C2～C18烯基、保护的氨基C2～C18炔基、保护的氨基C6～C18芳基、保护的氨
4.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述保护的氨基包括保护的α-氨基、保护的β-氨基、保护的γ-氨基的至少一种；其保护基团选自芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、烯丙氧羰基(Alloc)、乙酰基(Ac)、甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(tBu)、三苯甲基(Trt)或苄基(Bn)中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自H、氟、氯、溴、甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、3,5-二硝基苯基、五氟苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3、R4、R5各自独立地选自H、氰基、甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基；或R4、R5与其相连的原子一起形成选自C3～C10环烷基、C4～C10杂环烷基、C6～C12芳基、C4～C12杂芳基。
7.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I化合物选自以下化合物：
8.式II化合物或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求8所述的式II化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式II化合物选自下列化合物：
10.一种如权利要求1～7任一项所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
11.一种如权利要求8或9所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
12.一种式VII化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
13.根据权利要求12所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于：所述的式VII化合物的制备方法，包括以下步骤：
14.根据权利要求13所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂与第二种溶剂可相同或不同；和/或，所述第一溶剂与第二种溶剂不同时，所述的式VII化合物的制备方法还包括在式II化合物与式III化合物反应后先除去第一溶剂再继续反应。
15.一种多肽的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
16.根据权利要求15所述的多肽的合成方法，其特征在于：所述多肽的合成方法还包括以下步骤：1)采用脱保护试剂脱除PG-AA-树脂上的保护基PG，得到H-AA-树脂；2)在催化剂的存在下，加入与PG-AA-OH对应的式I化合物，在溶剂中偶联得到PG-(AA)2-树脂；3)按照目标肽链的序列，依次重复步骤1)和步骤2)制得PG-(AA)q-树脂，脱帽，裂解，脱除侧链保护基和树脂后，纯化制得多肽。
17.如权利要求1～7任...
【技术特征摘要】
1.式i化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：r1中，所述c端羧基缺失的氨基酸残体包括c端羧基缺失的α-氨基酸残体、c端羧基缺失的β-氨基酸残体或c端羧基缺失的γ-氨基酸残体的至少一种。
3.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：r1选自卤素、硝基、氰基、氨基、c1～c18烷基、c3～c18环烷基、c3～c18杂环烷基、c2～c18烯基、c2～c18炔基、c6～c18芳基、c4～c18杂芳基、c1～c18烃氧基、c1～c18卤代烃氧基、c1～c18烃硫基、c1～c18卤代烃硫基、c1～c18酰基、c1～c18卤代酰基、c1～c18酰氧基、c1～c18卤代酰氧基、c端羧基缺失的α-氨基酸残体、c端羧基缺失的β-氨基酸残体或c端羧基缺失的γ-氨基酸残体、c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段、保护的氨基c1～c18烷基、保护的氨基c3～c18环烷基、保护的氨基c3～c18杂环烷基、保护的氨基c2～c18烯基、保护的氨基c2～c18炔基、保护的氨基c6～c18芳基、保护的氨基c4～c18杂芳基、保护的氨基c1～c18烃氧基、保护的氨基c1～c18卤代烃氧基、保护的氨基c1～c18烃硫基、保护的氨基c1～c18卤代烃硫基、保护的氨基c1～c18酰基、保护的氨基c1～c18卤代酰基、保护的氨基c1～c18酰氧基、保护的氨基c1～c18卤代酰氧基、保护的氨基c端羧基缺失的α-氨基酸残体、保护的氨基c端羧基缺失的β-氨基酸残体、保护的氨基c端羧基缺失的γ-氨基酸残体、保护的氨基c端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段。
4.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述保护的氨基包括保护的α-氨基、保护的β-氨基、保护的γ-氨基的至少一种；其保护基团选自芴甲氧羰基(fmoc)、苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、烯丙氧羰基(alloc)、乙酰基(ac)、甲基(me)、乙基(et)、叔丁基(tbu)、三苯甲基(trt)或苄基(bn)中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：r2选自h、氟、氯、溴、甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、...
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