【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂、含有它们的药物组合物、制备它们的方法以及用它们治疗和/或预防parp介导的疾病或障碍的方法。
技术介绍
1、聚(adp-核糖)聚合酶(pars)属于催化adp-核糖单元添加到dna或不同受体蛋白质上的18个成员的家族，其影响多种不同的细胞过程，如复制、转录、分化、基因调节、蛋白质降解和纺锤体维持。parp-1和parp-2是已经得到广泛研究的parp中的两种酶，并且研究表明这两种酶被dna损伤激活并参与dna修复。这两种蛋白的丢失导致通过同源重组来修复双链断裂时的肿瘤特异性功能障碍。基于以下概念，parp抑制剂(parpi)被认为是抗癌药物：如果parp酶不修复dna损伤，这可能导致癌细胞发生太多突变并触发细胞死亡。四种parpi目前被批准用于临床应用：奥拉帕尼(olaparib)、鲁卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)和他拉唑帕尼(talazoparib)。parpi疗法的出现可能对癌症患者的治疗具有显著的影响，因此迫切需要开发具有更理想的功效和安全性特征的新parp抑制剂。
2、国际公开wo 2021/220120全文以引用方式并入本文。
技术实现思路
1、本专利技术涉及parp抑制剂及其盐(例如，药学上可接受的盐)。这些化合物适用于治疗与parp相关的疾病、障碍或病症，例如增殖性疾病，诸如癌症。
2、在一个方面，本专利技术涉及4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢
3、在另一方面，本专利技术涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物1)或其药学上可接受的盐。
4、在另一方面，本专利技术涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮)(化合物2)或其药学上可接受的盐。
5、在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。在另一个实施方案中，化合物1基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物2。
6、在一个实施方案中，化合物2的药学上可接受的盐具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。在另一个实施方案中，化合物2基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物1。
7、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的盐酸盐(例如，单盐酸盐)(化合物1a)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶盐酸盐(例如，单盐酸盐)。
8、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2a)的盐酸盐(例如，单盐酸盐)。另一个实施方案是((s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶盐酸盐(例如，单盐酸盐)。
9、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)(化合物1b)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶苯磺酸盐(例如单苯磺酸盐)。
10、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2b)的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)。另一个实施方案是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)。
11、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)(化合物1c)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)。
12、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2c)的4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)。另一个实施方案是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)。
13、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(化合物1d)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)。
14、在另一个实施方案中，本专利技术涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2d)的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)。另一个实施方案是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)。
15、化合物1和2的化学结构如下所示。
16、
17、本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含本专利技术任何实施方案的一种或多种化合物(例如，化合物1和/或化合物2，以及它们的药学上可接受的盐，或它们的混合物)和药学上可接受的载体。药物组合物还可包含一种或多种附加活性成分。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本专利技术任何实施方案的一种或多种化合物。
18、本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含化合物1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮苯磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮4-甲基苯磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(R)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮甲磺酸盐。
6.一种化合物，所述化合物选自：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(S)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(S)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮苯磺酸盐。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(S)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮4-甲基苯磺酸盐。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(S)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮甲磺酸盐。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是结晶的。
12.一种(R)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮的结晶盐酸盐。
13.根据权利要求12所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.32、10.65、
14.根据权利要求12或权利要求13所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图5所描绘的X射线粉末衍射图谱。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出具有约228℃的特征吸热峰的差示扫描量热仪图谱。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图1所描绘的差示扫描量热仪图谱。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.32、10.65、14.91、15.22、16.68、19.90、21.75、21.99、23.84、
18.一种(R)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮的结晶苯磺酸盐。
19.根据权利要求18所述的结晶盐，其中所述盐表现出在4.91、5.42、13.76、14.61、18.47、21.14、22.19、23.07、23.84和25.28±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图谱。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图6所描绘的X射线粉末衍射图谱。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出具有约231℃的特征吸热峰的差示扫描量热仪图谱。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图2所描绘的差示扫描量热仪图谱。
23.根据权利要求18至21中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出在4.91、5.42、13.76、14.61、18.47、21.14、22.19、23.07、23.84、25.28±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个特征峰的XRPD图谱；以及在约231℃处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(DSC)图谱。
24.一种(R)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮的结晶单甲基苯磺酸盐。
25.根据权利要求24所述的结晶盐，其中所述盐表现出在6.81、13.22、13.96、20.52、21.87、22.67和24.48±0.2°2θ处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射图谱。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的结...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，所述化合物选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮苯磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮4-甲基苯磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮甲磺酸盐。
6.一种化合物，所述化合物选自：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮盐酸盐。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮苯磺酸盐。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮4-甲基苯磺酸盐。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮甲磺酸盐。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是结晶的。
12.一种(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶盐酸盐。
13.根据权利要求12所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.32、10.65、
14.根据权利要求12或权利要求13所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图5所描绘的x射线粉末衍射图谱。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出具有约228℃的特征吸热峰的差示扫描量热仪图谱。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图1所描绘的差示扫描量热仪图谱。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.32、10.65、14.91、15.22、16.68、19.90、21.75、21.99、23.84、
18.一种(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶苯磺酸盐。
19.根据权利要求18所述的结晶盐，其中所述盐表现出在4.91、5.42、13.76、14.61、18.47、21.14、22.19、23.07、23.84和25.28±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰的x射线粉末衍射图谱。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图6所描绘的x射线粉末衍射图谱。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出具有约231℃的特征吸热峰的差示扫描量热仪图谱。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图2所描绘的差示扫描量热仪图谱。
23.根据权利要求18至21中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出在4.91、5.42、13.76、14.61、18.47、21.14、22.19、23.07、23.84、25.28±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个特征峰的xrpd图谱；以及在约231℃处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。
24.一种(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶单甲基苯磺酸盐。
25.根据权利要求24所述的结晶盐，其中所述盐表现出在6.81、13.22、13.96、20.52、21.87、22.67和24.48±0.2°2θ处具有一个或多个峰的x射线粉末衍射图谱。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图7a所描绘的x射线粉末衍射图谱。
27.根据权利要求24所述的结晶盐，其中所述盐表现出在6.98、13.82、15.98、18.50和19.50±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
28.根据权利要求27所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图7b所描绘的xrpd图谱。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出在约170℃处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图3所描绘的差示扫描量热仪(dsc)图谱。
31.根据权利要求24至30中任一项所述的结晶盐，其中所述盐表现出显示选自6.98、13.82、15.98、18.50、19.50±0.05、0.1或0.2°2θ的一个或多个峰的xrpd图谱；以及在约170℃处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。
32.一种(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶甲磺酸盐。
33.根据权利要求32所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.84、11.17、13.78、14.60、19.17、20.03、21.32、22.24、22.77、26.40±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰的x射线粉末衍射图谱。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图8a所描绘的x射线粉末衍射图谱。
35.根据权利要求32所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.74、11.20、13.69、14.67、19.20、20.05、21.29、22.57、26.38±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰的x射线粉末衍射图谱。
36.根据权利要求32或权利要求35所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图8b所描绘的x射线粉末衍射图谱。
37.根据权利要求32所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.67、10.81、14.34、19.03、20.40、21.96、23.44、24.52和25.94±0.2°2θ处具有一个或多个特征峰的x射线粉末衍射图谱。
38.根据权利要求32或权利要求37所述的结晶盐，其中所述盐表现出基本上如图8c所描绘的x射线粉末衍射图谱。
39.根据权利要求32所述的结晶盐，其中所述盐表现出在5.73、11.02、11.19、13.68、14.55、15.11、19.11、20.04、21.28、22.19和22.65、26.15±0.2°2θ处具有一个或多个峰的...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·V·S·瓦卡兰卡，D·布尼亚，S·维斯瓦纳达，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：
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