【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及帕金森病的预防或治疗药。
技术介绍
1、帕金森病是由于黑质多巴胺神经细胞被选择性地损伤而发病、以运动缓慢、震颤、肌肉僵直为主的运动症状作为前提的神经退行性疾病。帕金森病治疗的基本是多巴胺补充疗法。但是，存在为了得到治疗效果而需要逐渐增大所给药的药量、出现多巴胺补充疗法所带来的副作用之类治疗上的课题，期待开发出新的治疗药。
2、近年来，报道了：细胞内的铁离子浓度失去平衡会导致细胞内的线粒体功能障碍和活性氧分子种的产生亢进，导致细胞功能异常(非专利文献1)。另外，铁死亡现象受到关注，所述铁死亡是指：当细胞内的氧化还原平衡失调时，铁离子参与的脂质氧化反应亢进，接着由于细胞膜功能丧失而导致细胞死亡。
3、另一方面，感染症会使由其它疾病引起的健康障碍和社交障碍更加严重的可能性受到关注。对于帕金森病而言，也报道了如下可能性：患者感染新型冠状病毒(sars-cov-2)时，氧化应激的影响增强，使多巴胺表达神经的损伤加剧(非专利文献2)。
4、据报道，帕金森病的病情形成和进展也与铁离子存在下会加速的氧化反应密切相关。有人指出，作为神经递质的多巴胺具有儿茶酚结构，原本具有容易被氧化的化学性质，但在铁离子存在下氧化会进一步加速。多巴胺氧化也是多巴胺不足的原因，而且在生物体内产生的多巴胺的氧化体发生聚合而形成不溶性的神经黑素，由此被指出与病情有关的可能性。另外，多巴胺氧化体会导致α-突触核蛋白变性、其聚集体的形成，被指出与帕金森病的病情形成和恶化有关(非专利文献3)。
5、谷胱甘肽三硫化物
6、期望用于帕金森病的药剂被高效递送到脑内的黑质纹状体多巴胺神经，滴鼻给药能够避开所谓的首关代谢(first-pass metabolism)且能够将药剂直接送至脑内，因此作为可相对提高脑内浓度的给药方法受到关注(非专利文献6)。另一方面，滴鼻给药中可给药的药剂浓度是受限的，因此，如果也考虑减轻患者的服药上的负担，则期望用于滴鼻给药的药剂能够以溶液形式给药且无刺激性。例如，推测水溶性高、且不具有可离子化的官能团、或离子性呈中性的化合物为优选的药剂。
7、现有技术文献
8、专利文献
9、专利文献1：国际公开第2018/117186号
10、专利文献2：国际公开第2022/045212号
11、专利文献3：国际公开第2022/045052号
12、专利文献4：国际公开第2021/200487号
13、非专利文献
14、非专利文献1：gille and reichmann,“iron-dependent functions ofmitochondria--relation to neurodegeneration”,j neural transm(vienna),2011,118(3):349-59.
15、非专利文献2：smeyne et al.,“covid-19infection enhances susceptibilityto oxidative-stress induced parkinsonism”mov disord.2022may 17.doi:10.1002/mds.29116.online ahead of print.
16、非专利文献3：burbulla et al.,“dopamine oxidation mediatesmitochondrial and lysosomal dysfunction in parkinson’s disease”,science,2017,22；357(6357):1255-1261.
17、非专利文献4：ida et al,“reactive cysteine persulfides and s-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling”,pnas,2014,111(21):7606-7611.
18、非专利文献5：akaike et al,“cysteinyl-trna synthetase governs cysteinepolysulfidation and mitochondrial bioenergetics”,nat.commun.,2017,8(1):1177.
19、非专利文献6：lao et al.,“intranasal and subcutaneous administration ofdopamine d3 receptor agonists functionally restores nigrostriatal dopamine inmptp-treated mice”,neurotox res.2013nov；24(4):523-31.
技术实现思路
1、专利技术所要解决的问题
2、抑制在铁离子存在下会加速的多巴胺氧化、由此抑制多巴胺不足的药物尚属未知。本专利技术人认为，如果将具有这种作用的化合物与多巴胺补充疗法组合，具有提高多巴胺补充疗法的治疗效果的可能性以及减少用于多巴胺补充疗法的药物的给药量的可能性，可通过减轻副作用等而改善患者的qol。即，本专利技术的目的在于探索具有这种作用的化合物，并提供帕金森病的预防或治疗药。
3、用于解决问题的方法
4、本专利技术人发现，谷胱甘肽三硫化物、硫辛酸三硫化物、泛硫乙胺三硫化物和n,n’-二乙酰基-l-半胱氨酸三硫化物抑制在铁离子存在下会加速的多巴胺的氧化反应，从而完成了本专利技术。本专利技术提供以下的[1]～[64]。
5、[1]一种含有三硫化物化合物的帕金森病的预防或治疗药，其特征在于，其与用于多巴胺补充疗法的药物组合给药，其中，上述三硫化物化合物为：谷胱甘肽三硫化物或其制剂学上可接受的盐；式(1)所示的化合物(以下也记作化合物(1))、其制剂学上可接受的盐或它们的环糊精包合物；泛硫乙胺三硫化物或其制剂学上可接受的盐；或者，n,n’-二乙酰基-l-半胱氨酸三硫化物或其制剂学上可接受的盐。
6、
7、[式中，x表示-or1或-nr2r3，r1表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，r2和r3各自独立地表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，上述烷基可具有选自由氨基和羧基组成的组中的1个以上取代基。]。
8、[2]一种含有用于多巴胺补充疗法的药物的预防或治疗药，其特征在于，其与三硫化物化合物组合给药，其中，上述三硫化物化合物为：谷胱甘肽三硫化物或其制剂学上可接受的盐；化合物(1)、其制剂学上可接受的盐或它们的环糊精包合物；本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含有三硫化物化合物的帕金森病的预防或治疗药，其特征在于，其与用于多巴胺补充疗法的药物组合给药，其中，
2.一种含有用于多巴胺补充疗法的药物的预防或治疗药，其特征在于，其与三硫化物化合物组合给药，其中，
3.根据权利要求1或2所述的预防或治疗药，其中，所述三硫化物化合物与所述用于多巴胺补充疗法的药物同时给药或分开给药。
4.一种帕金森病的预防或治疗药，其含有三硫化物化合物和用于多巴胺补充疗法的药物，其中，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的预防或治疗药，其中，所述三硫化物化合物为谷胱甘肽三硫化物或其制剂学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的预防或治疗药，其中，所述谷胱甘肽三硫化物或其制剂学上可接受的盐包含选自由谷胱甘肽三硫化物、谷胱甘肽三硫化物的氨基酸盐和谷胱甘肽三硫化物的碱金属盐组成的组中的至少1种。
7.根据权利要求5所述的预防或治疗药，其中，所述谷胱甘肽三硫化物或其制剂学上可接受的盐包含选自由谷胱甘肽三硫化物、谷胱甘肽三硫化物的精氨酸盐和谷胱甘肽三硫化物的钠盐组成的组中的至少1种。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种含有三硫化物化合物的帕金森病的预防或治疗药，其特征在于，其与用于多巴胺补充疗法的药物组合给药，其中，
2.一种含有用于多巴胺补充疗法的药物的预防或治疗药，其特征在于，其与三硫化物化合物组合给药，其中，
3.根据权利要求1或2所述的预防或治疗药，其中，所述三硫化物化合物与所述用于多巴胺补充疗法的药物同时给药或分开给药。
4.一种帕金森病的预防或治疗药，其含有三硫化物化合物和用于多巴胺补充疗法的药物，其中，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的预防或治疗药，其中，所述三硫化物化合物为谷胱甘肽三硫化物或其制剂学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的预防或治疗药，其中，所述谷胱甘肽三硫化物或其制剂学上可接受的盐包含选自由谷胱甘肽三硫化物、谷胱甘肽三硫化物的氨基酸盐和谷胱甘肽三硫化物的碱金属盐组成的组中的至少1种。
7.根据权利要求5所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：大岛悦男，朝长昌一郎，矶部贵弘，
申请(专利权)人：协和医药化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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