本发明专利技术公开了一种合成贝尼地平最重要的中间体－Ｎ－苄基－３－哌啶醇的新合成工艺，是以３－羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应生成Ｎ－苄基－３－羟基吡啶的季铵盐，再用成本低廉且容易制备的新镍基催化剂在中等的氢气压力（３～５ａｔｍ）下催化还原后者，从而得到Ｎ－苄基－３－哌啶醇。本发明专利技术还公开了Ｎ－苄基－３－哌啶醇合成过程中用到的新镍基催化剂的配方及制备方法。本发明专利技术具有成本低廉、操作安全、产物纯度高等众多优点，是环保且适合于工业化生产的Ｎ－苄基－３－哌啶醇的新合成路线。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及N-苄基-3-哌啶醇的制备方法，具体地说，是一种。
技术介绍
自上世纪80年代以来，高血压在我国的发病率持续上升，据卫生部门统计，目前 我国的高血压患者已高达人口总数的1%，随之，抗高血压药物的市场份额亦逐年激增。我 国抗高血压药物市场基本由地平、沙坦和普利三大类药品主宰，其中，又以地平类降压药最 受患者青睐，因其价格便宜且疗效确切，最能为我国广大的中低收入人群所接受。贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可以同时阻断L型、T型、N型三个亚 型钙通道。贝尼地平通过阻断L型钙通道起到舒张血管、降低血压、抗心绞痛的作用；阻断 T型钙通道，不仅可以逆转高血压所致的左室肥厚(LVH)，还能通过对肾小球出球小动脉和 毛细血管静脉端T型钙通道的阻滞显著降低肾小球内压和毛细血管内压，从而有效保护肾 脏，并减少外周水肿的发生；阻断N型钙通道，可以降低反射性的交感神经兴奋。贝尼地平 的上述优势，使它成为高血压治疗领域中的一枝独秀，具有广阔的应用前景。N-苄基-3-哌啶醇是贝尼地平合成过程中最重要的一个中间体，仅需再通过一步 酯化反应就可以获得贝尼地平，因此N-苄基-3-哌啶醇的需求量呈持续快速增长势头。目 前N-苄基-3-哌啶醇的合成途径主要有以下两条(1)以3-羟基吡啶为原料，先在催化剂雷尼镍的作用下将其氢化还原为3-羟基哌 啶，再将后者与溴化苄反应生成N-苄基-3-哌啶醇，反应过程如下<formula>formula see original document page 4</formula>这条途径采用雷尼镍作为催化剂，原料成本低廉，但是催化还原所需要的氢气压 力在100个大气压左右，对设备(氢化釜)要求极高，因此设备十分昂贵，生成成本大大提 高；此外，雷尼镍易燃易爆，操作非常危险，容易产生事故。该工艺目前处于被淘汰状态，国 内仅有少数厂家还在使用，而国外已无厂家使用。(2)以3-羟基吡啶为原料，先在贵金属催化剂的作用下将其氢化还原为3-羟基哌啶，再将后者与溴化苄反应生成N-苄基-3-哌啶醇，反应过程如下<formula>formula see original document page 5</formula>这条途径是目前国内外生产N-苄基-3-哌啶醇的通行工艺，使用的厂家较多，因 其采取了诸如二氧化钼、钼炭、铑碳等贵金属催化剂，大大降低了对于氢气压力的要求，通 常在5个大气压以下反应即可完成，对设备的要求降低，操作的安全性亦得到提高；但是 贵金属催化剂的成本非常高，整个工艺路线的成本仍然难以下降。(A Mild and Facile Methodfor Complete Hydrogenation of Aromatic Nuclei in Water. SYNLETT :2006, No. 9，pp 1440-1442)。一种成本低廉又操作安全的N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺亟待出现。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种成本低廉、操作安全、产物纯度高的N-苄基-3-哌啶醇 的新合成工艺；本专利技术的另一目的在于提供前述合成工艺过程中所需的新镍基催化剂以及 该新镍基催化剂的制备方法。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的鉴于合成N-烷基取代的哌啶类衍生物有两条最直接的路线(一)先将相应的吡 啶类衍生物用催化氢化的方法还原为哌啶类化合物，后者再和卤代烃反应生成烷基哌啶； (二)先将相应的吡啶类化合物制备成吡啶的季铵盐形式，再将后者催化还原为六氢吡啶 即哌啶的形式。现有技术中合成N-苄基-3-哌啶醇的两条途径(途径(1)和途径(2)，见 前述
技术介绍
)实际上均是采取了路线(一)的方法，但是效果并不理想，因此本专利技术采取 路线(二)的方法来合成N-苄基-3-哌啶醇，利用吡啶的季铵盐特别容易被催化还原为哌 啶的性质(参见《杂环化学》-J. A. Joule ；K. Mills)，将催化氢化的压力明显降低，从而低成 本地得到N-苄基-3-哌啶醇。即本专利技术的设计思路是以3-羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应生成N-苄 基-3-羟基吡啶的季铵盐，再用催化剂催化还原后者得到N-苄基-3-哌啶醇。但是，由于取代基是苄基的特殊性，使用雷尼镍，钯炭等常见的催化剂会导致苄 基的脱除，很多产物脱除苄基变成3-羟基哌啶，得不到预期的产物N-苄基-3-哌啶醇； 而使用二氧化钼或者钼炭等贵金属催化剂虽然不会导致苄基的脱除，可以顺利得到N-苄 基-3-哌啶醇，但是成本高昂，失去了使用这条路线的意义。因此，本专利技术目的能够实现的 关键是找到一种价格低廉的非贵金属催化剂，既可以在中等压力下氢化还原N-苄基吡啶啶类化合物，又不会引起苄基脱除的副反应。综上，本专利技术的具体技术方案如下一种N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺，是以3-羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应 生成N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，再用成本低廉且容易制备的新镍基催化剂在中等的氢 气压力(3 5atm)下催化还原后者，得到N-苄基-3-哌啶醇。反应方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>具体步骤为1、制备N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐(1)将3-羟基哌啶与其5 10倍重量的甲苯加入到配有机械搅拌、计温装置、计 量装置的反应容器中，加热到9o°c iio°c ；(2)待3-羟基吡啶全部溶解于甲苯后，向其中缓慢滴加3-羟基吡啶1 1. 5倍重 量的氯化苄，在30分钟内滴加完毕；(3)回流反应2小时；(4)停止加热，继续搅拌冷却到室温，析出大量白色固体；(5)过滤析出的白色固体即得到N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，用3-羟基吡啶 1 3倍重量的甲苯洗涤一次；2、制备N-苄基-3-哌啶醇(1)将洗涤后的N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐加入到氢化釜中，加入其5 10倍 重量的无水乙醇、0. 6 1倍重量的三乙胺、0. 1 0. 3倍重量的新镍基催化剂；(2)先氮气置换3次，再氢气置换3次，加氢气压力到3 5个大气压，加热温度到 70 0C ；(3)催化氢化至停止吸氢，氮气置换出料；(4)过滤新镍基催化剂，用其2 5倍重量的无水乙醇洗涤；(5)合并洗涤的无水乙醇溶液和过滤出的无水乙醇溶液，减压蒸馏回收乙醇，得到 黄色油状物；(6)向黄色油状物中加入其5 10倍重量的水和其1 3倍重量的乙酸乙酯进行 萃取；(7)萃取后弃去水层，保留乙酸乙酯层，并回收乙酸乙酯，得到黄色油状物；(8)高真空精馏(180°C 195°C /2mmHg)，得到极浅黄色的均勻粘稠液体，即为N-苄基-3-哌啶醇。所述的新镍基催化剂是由硅藻土负载的，并且催化剂中的有效成分按照重量百分 比为3% 20%的硼、40% 70%的镍以及10% 40%的钴。新镍基催化剂的制备方法如下(1)将硅藻土加入到三口圆底烧瓶中；(2)将硅藻土 1 5倍重量的95%的乙醇、硅藻土质量25% 40%的醋酸镍、硅 藻土质量1 % 30 %的氯化钴亦加入到前述三口圆底烧瓶中，充分溶解，浸渍一夜； (3)剧烈搅拌下缓慢加入硅藻土质量10% 20%的硼氢化钠溶液(0.2mol/L)，充 分反应至无气泡本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｎ－苄基－３－哌啶醇的新合成工艺，其特征在于，以３－羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应生成Ｎ－苄基－３－羟基吡啶的季铵盐，再用新镍基催化剂在中等的氢气压力（３～５ａｔｍ）下催化还原后者，得到Ｎ－苄基－３－哌啶醇，反应方程式如下： ＊＊＊具体步骤为： （１）制备Ｎ－苄基－３－羟基吡啶的季铵盐： ①将３－羟基哌啶与其５～１０倍重量的甲苯加入到配有机械搅拌、计温装置、计量装置的反应容器中，加热到９０℃～１１０℃； ②待３－羟基吡啶全部溶解于甲苯后，向其中缓慢滴加３－羟基吡啶１～１．５倍重量的氯化苄，在３０分钟内滴加完毕； ③回流反应２小时； ④停止加热，继续搅拌冷却到室温，析出大量白色固体； ⑤过滤析出的白色固体即得到Ｎ－苄基－３－羟基吡啶的季铵盐，用３－羟基吡啶１～３倍重量的甲苯洗涤一次； （２）制备Ｎ－苄基－３－哌啶醇 ①将洗涤后的Ｎ－苄基－３－羟基吡啶的季铵盐加入到氢化釜中，加入其５～１０倍重量的无水乙醇、０．６～１倍重量的三乙胺、０．１～０．３倍重量的新镍基催化剂； ②先氮气置换３次，再氢气置换３次，加氢气压力到３～５个大气压，加热温度到７０℃； ③催化氢化至停止吸氢，氮气置换出料； ④过滤新镍基催化剂，用其２～５倍重量的无水乙醇洗涤； ⑤合并洗涤的无水乙醇溶液和过滤出的无水乙醇溶液，减压蒸馏回收乙醇，得到黄色油状物； ⑥向黄色油状物中加入其５～１０倍重量的水和其１～３倍重量的乙酸乙酯进行萃取； ⑦萃取后弃去水层，保留乙酸乙酯层，并回收乙酸乙酯，得到黄色油状物； ⑧高真空精馏（１８０℃～１９５℃／２ｍｍＨｇ），得到极浅黄色的均匀粘稠液体，即为Ｎ－苄基－３－哌啶醇。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘前，
申请(专利权)人：安徽盛东化工有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]
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