【技术实现步骤摘要】
本申请涉及但不限于，用于口服递送生物活性货物的cholix毒素衍生的融合分子及其用途。
技术介绍
1、生物活性多肽(指包含氨基酸残基的聚合物；通常也定义为蛋白或肽)的口服递送是制药产业的长期目标。遗憾地，胃肠(gi)道的许多物理、生理和生物屏障被设计为抑制蛋白和肽的摄取，直到它们可被充分降解以通过氨基酸和二肽或三肽转运蛋白吸收；和/或在腔表面处的内体摄取之后将蛋白和肽经细胞内运输至破坏性溶酶体区室。因此，以相似于用例如小分子可实现的方式从肠摄取多肽的可行性受到限制，且低口服生物可利用度仍然是大部分多肽和蛋白的问题。
2、尽管来自评价用于治疗疾病诸如癌症、炎性疾病、免疫疾病、生长缺乏紊乱等等的多种生物活性多肽的临床研究已存在一些有希望的结果，并且几种基于dna的疗法已被fda批准用于此类用途，这些治疗剂通常未能真正达到其最佳潜力，因为由于固有限制诸如阻碍递送最佳治疗有效剂量的短的生物半衰期和/或在治疗有效剂量下观察到的有害的副作用和毒性，通常存在最低限度或不足的总体效力。此外，许多此类疗法要求多个给药方案，需要静脉内或通过频繁的皮下注射连续施用，这对患者和护理者是繁重的。
3、针对评价有希望的生物活性多肽的未来临床研究可极大地受益于可用来向人类受试者口服施用此类多肽的新方法和/或药物组合物。
4、专利技术的公开内容
5、本公开内容涉及药物组合物，所述药物组合物包含新颖的、非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物被配制用于口服递送，并且被设计为提供用于治疗例
6、本公开内容部分地基于本专利技术人的独特洞察：包括包含与生物活性货物(cargo)偶联的修饰的cholix毒素的融合分子的药物组合物的口服递送除了其他方面以外可提供以下优势：a)在其中修饰的cholix毒素与生物活性货物不用接头或用不可裂解接头偶联的实施方案中，修饰的cholix毒素被其在例如还表达针对生物活性货物的受体的免疫细胞的表面上的一种或更多种受体的锚定效应，可允许生物活性货物在靶向的细胞的表面上的更大的暴露并通过结合cholix受体和生物活性货物受体两者提供协同效应；b)在其中修饰的cholix毒素与生物活性货物用存在于上皮细胞的基底外侧膜处的酶或存在于受试者的血浆中的酶可裂解的接头偶联的实施方案中，此类裂解将允许生物活性货物在跨上皮膜的转胞吞之后很快从融合分子的剩余部分释放；c)生物活性货物至粘膜下层-gi空间(submucosal-gi space)和肝门静脉系的直接递送可降低当通过肠胃外途径施用货物时观察到的全身毒性，以及使得能够接近经由非口服或gi途径难以靶向的粘膜下层靶生物学；d)在跨gi上皮转运后，本公开内容的融合分子将表现出在血清中延长的半衰期，即，与在其非融合状态中的生物活性货物相比，融合分子的生物活性货物将表现出延长的血清半衰期；e)融合分子的口服施用可将递送的生物活性货物以比在受试者的血浆中观察到的更高的有效浓度递送至受试者的肝脏；以及f)将生物活性货物递送至受试者而不使用针刺穿受试者的皮肤的能力，因此除了改进的患者/护理者的便利和依从性以外，通过避免与其相关的疼痛或潜在的并发症改进此类受试者的生活质量。
7、因此，在一个方面，本公开内容涉及药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物被配制用于口服递送，其中融合分子包含与待递送至受试者的生物活性货物偶联的修饰的cholix毒素，其中cholix毒素是无毒的。
8、在一个方面，本公开内容涉及药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物被配制用于口服递送，其中融合分子包含与待递送至受试者的生物活性货物偶联的修饰的cholix毒素，其中cholix毒素是无毒的，且其中融合分子具有活化生物活性货物的受体的能力、或使催化活性物质(catalytically-active material)的催化过程成为可能的能力。
9、在多种实施方案中，药物组合物的融合分子包含在cholix毒素结构域ii内的氨基酸残基处截短的修饰的cholix毒素。在多种实施方案中，融合分子包含具有以下中列出的氨基酸序列的截短的cholix毒素：例如，seq id no:3、seq id no:4、seq id no:5、seq idno:6、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq id no:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、seq id no:17、seq idno:18、seq id no:19、seq id no:20、seq id no:21、seq id no:22、seq id no:23、seq idno:24、seq id no:25、seq id no:26、seq id no:27、seq id no:28、seq id no:29、seq idno:30、seq id no:31、seq id no:32、seq id no:33、seq id no:34、seq id no:35、seq idno:36、seq id no:37、seq id no:38、seq id no:39、seq id no:40或seq id no:41。
10、在多种实施方案中，药物组合物的融合分子包含在cholix毒素结构域ib内的氨基酸残基处截短的修饰的cholix毒素。在多种实施方案中，融合分子包含具有以下中列出的氨基酸序列的截短的cholix毒素：例如，seq id no:42、seq id no:43、seq id no:44、seqid no:45、seq id no:46、seq id no:47、seq id no:48、seq id no:49、seq id no:50、seqid no:51、seq id no:52、seq id no:53、seq id no:54、seq id no:55、seq id no:56、seqid no:57、seq id no:58、seq id no:59、seq id no:60、seq id no:61、seq id no:62、seqid no:63、seq id no:64、seq id no:65、seq id no:66、seq id no:67、seq id no:68、seqid no:69、seq id no:70、seq id no:71、seq id no:72、seq id no:73、seq id no:74、seqid no:75、seq id no:76、seq id no:77、seq id no:78、seq id no:79或seq id no:80。
11、在多种实施方案中，药物组合物的融合分子包本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的适于跨上皮细胞膜转运的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，其中所述融合分子的包含与白细胞介素-10偶联的与SEQ ID NO:1、3、42、52、70或80中列出的氨基酸序列具有至少99％同一性的Cholix毒素；以及
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的Cholix毒素或其片段，所述Cholix毒素与SEQ IDNO:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物为与SEQ ID NO:82中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的白细胞介素-10或其片段。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的Cholix毒素或其片段，所述Cholix毒素与SEQ IDNO:1中列出的氨基酸序列具有
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的Cholix毒素或其片段，所述Cholix毒素与SEQ IDNO:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物为与SEQ ID NO:93或94中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的降葡萄糖剂或其片段。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的Cholix毒素或其片段，所述Cholix毒素与SEQ IDNO:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物为与SEQ ID NO:92中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂或其片段。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的Cholix毒素或其片段，所述Cholix毒素与SEQ IDNO:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物为选自以下组成的组的酶：透明质酸酶、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶和PGE-腺苷脱氨酶。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的Cholix毒素或其片段，所述Cholix毒素与SEQ IDNO:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物为生长激素。
8.一种多核苷酸，所述多核苷酸编码根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物中包含的融合分子。
9.一种载体，所述载体包含根据权利要求8所述的多核苷酸。
10.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含表达融合分子的载体，其中所述宿主细胞包含根据权利要求9所述的载体。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的适于跨上皮细胞膜转运的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，其中所述融合分子的包含与白细胞介素-10偶联的与seq id no:1、3、42、52、70或80中列出的氨基酸序列具有至少99％同一性的cholix毒素；以及
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的cholix毒素或其片段，所述cholix毒素与seq idno:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物为与seq id no:82中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的白细胞介素-10或其片段。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的cholix毒素或其片段，所述cholix毒素与seq idno:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物选自白细胞介素-19(seq id no:83)、白细胞介素-20(seq id no:84)、白细胞介素-22(seq id no:85)、白细胞介素-24(seq id no:86)、和白细胞介素-26(seq id no:87)。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含非天然存在的融合分子和一种或更多种药学上可接受的载体，所述药物组合物用在口服递送生物活性货物至受试者的方法中，其中所述融合分子包含与生物活性货物缀合的cholix毒素或其片段，所述cholix毒素与seq idno:1中列出的氨基酸序列具有至少90％序列同一性，所述生物活性货物...
【专利技术属性】
技术研发人员：兰德尔·J·米斯尼，塔希尔·玛穆德，
申请(专利权)人：应用分子转运公司，
类型：发明
国别省市：
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