【技术实现步骤摘要】
本专利技术为生物医药领域，涉及一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，还涉及其在拟肽合成中的应用，尤其是在iaps抑制剂xevinapan的合成中的应用。
技术介绍
1、细胞凋亡是细胞生命活动中的一个重要过程，其主要作用是去除老化、受损和不需要的细胞。凋亡机制失调与很多人类疾病有关，通过不同机制逃避凋亡是癌症的重要特征之一，因此很多在细胞凋亡中起重要调控作用的蛋白都被认为是研发抗癌药物的靶点。凋亡抑制蛋白iaps是一类细胞凋亡的逆向调节剂，可以通过抑制半胱天冬酶的激活或直接结合并抑制部分半胱天冬酶的活性阻止凋亡的发生。在iaps中，xiap、ciap1和ciap2在多种肿瘤中过度表达，而且它们的过度表达与肿瘤抗药性的产生密切相关，因此小分子iaps抑制剂有可能被发展成为新型的抗肿瘤药物。
2、
3、sm-406是美国密西根大学王少萌课题组研发的一个小分子iaps抑制剂，可以与xiap、ciap1和ciap2有效结合，而且可以诱导ciap1和ciap2的降解(j.med.chem.,2011,54,2714-2726)。sm-406于2011年被转让给瑞士制药公司debiopharm，并被重新命名为debio1143。2021年，debio1143被以8.98亿欧元转让给默沙东，并被命名为xevinapant，目前正在进行三期临床，有望成为首个上市的iaps抑制剂。
4、xevinapant中含有一个1，5-二氮杂双环[6,3,0]十一烷酮的核心骨架，因此1，5-二氮杂双环[6,3,0]十一烷酮氨基
5、方法1：
6、
7、方法2：
8、
9、方法1(tetra.lett.,2006,47,4769-4770；wo2008/128171；wo2007/130626)步骤繁杂，且由于在合成化合物b时需要在乙酯和叔丁酯之间选择性还原乙酯基，这种方法只能用于合成叔丁酯。因为在叔丁酯存在下无法选择性地脱除boc保护基，在实际应用时，常需要将化合物b或d中的叔丁酯转化为易于水解的甲酯或乙酯，因此这个中间体在使用时并不方便；方法2(wo2008/128171；wo2007/130626)的路线有所缩短，但其合成的化合物f是两种异构体的混合物，比例大约为3:1，其中主产物为所需的构型，但两种异构体难以分离，不易大量合成；另外化合物f到化合物g的转化需要用到臭氧化，这个反应同样不利于大量合成，因此这种方法难以提供大量的中间体。
10、在目前已报道的通式i代表的化合物的两种合成方法中，方法2不适于进行大量合成，而方法1中存在两个主要问题：1.用谷氨酸合成中间体b需要7步反应(j.am.chem.soc.1984,106,4539–4547)，而将中间体b中的叔丁酯转化为甲酯或乙酯还需一步转化，因此步骤比较繁杂，而且其中部分反应，如硫代酰胺的合成及eschenmoser偶联反应等，后处理比较困难，产物不易纯化；2.方法1和方法2中均采用催化氢化条件下的分子内还原氨化构建八元环，这种条件下会发生分子间还原氨化形成聚合物，因此产率不稳定，而且产物不易纯化。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术中存在的问题，提供一种二氮杂双环拟肽衍生物的新的制备方法及其应用。
2、本专利技术通式i所示的二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，包括以下步骤：
3、
4、(1)化合物1与丙烯醇或2-丁烯-1,4-二醇在催化剂的作用下进行烯烃复分解反应合成化合物2；
5、(2)化合物2在催化剂作用下关环合成化合物3；
6、(3)化合物3中的双键经硼氢化氧化合成化合物4；
7、(4)脱除化合物4中氮原子上的保护基后选择性保护羟基，或先保护羟基再脱除氮原子上的保护基制备化合物5；
8、(5)化合物5与化合物6缩合得到化合物7；
9、(6)脱除化合物7中的羟基保护基x合成化合物8；
10、(7)化合物8中的羟基经过活化后与磺酰胺基进行分子内关环合成化合物9；
11、(8)脱除化合物9中的磺酰基合成通式i所示的二氮杂双环拟肽衍生物；
12、其中，r1和r2分别选自任意取代或非取代的烷基、任意取代或非取代的环烷基、任意取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基；a选自任意取代或非取代的烷基、任意取代或非取代的环烷基、任意取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基。
13、优选的，步骤(1)在化合物1的溶液中，加入丙烯醇或2-丁烯-1,4-二醇，加入催化剂，惰性气体保护下反应制得化合物2。所述催化剂为烯烃复分解反应的催化剂，包括grubbs 1-3代催化剂、hoveda-grubbs一代或二代催化剂。
14、优选的，步骤(2)在化合物2的溶液中加入催化剂，惰性气体保护下进行关环反应制得化合物3。所述催化剂为tsuji-trost反应的常用催化剂，包括pd(pph3)4、pd2(dba)3、pd(dba)2、pd(cod)cl2、双乙腈氯化钯、双苯腈氯化钯等。
15、优选的，步骤(3)，在惰性气体保护下向化合物3的溶液中加入硼氢化试剂，原料反应完后用碱性过氧化氢氧化产生的硼烷合成化合物4。所述硼氢化试剂为硼氢化氧化反应中的常用试剂，包括9-bbn、硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫醚络合物及其它单烷基或双烷基硼烷等。
16、优选的，步骤(4)，当化合物4中的r2为叔丁基时，先在酸性条件下脱除boc保护基，得到的产物与卤代硅烷反应，选择性保护产物中的羟基得到化合物5；所述酸包括三氟醋酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液或氯化氢的甲醇溶液；所述硅烷保护基包括三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基等；当化合物4中的r2为苄基时，先用化合物4与卤代硅烷、烷氧基氯甲基醚或酰化试剂反应保护化合物4中的羟基，再通过催化氢化脱除cbz得到化合物5；所述保护基包括三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基、thp、甲氧基甲基、乙氧基甲基等硅醚或醚类保护基，或乙酰基、苯甲酰基等酰基保护基；催化氢化采用的催化剂包括pd-c、雷尼镍、二氧化铂、氢氧化钯等。
17、优选的，步骤(5)，在化合物5的溶液中，加入缩合剂、有机碱和化合物6进行缩合反应得到化合物7；所述缩合剂为酰化反应中常用的催化剂，包括dcc/hobt、edci/h本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为，在化合物1的溶液中，加入丙烯醇或2-丁烯-1,4-二醇，加入催化剂，惰性气体保护下反应制得化合物2，所述催化剂为烯烃复分解反应的催化剂，包括Grubbs 1-3代催化剂、Hoveda-Grubbs一代或二代催化剂；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为，脱除化合物4中氮原子上的保护基后选择性保护羟基：当化合物4中的R2为叔丁基时，先在酸性条件下脱除Boc保护基，得到的产物与卤代硅烷反应，选择性保护产物中的羟基得到化合物5；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)具体为，在化合物5的溶液中，加入缩合剂、有机碱和化合物6进行缩合反应得到化合物7；所述缩合剂为酰化反应中常用的缩合剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)具体为，在化合物7的溶液中，加入含氟试剂、酸或碱脱除保护基合成化合物8；所述含氟试剂包括氢氟酸水溶液、氟化钾、氟化钠或四丁基氟化
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)具体为，在化合物8的溶液中，加入烷基膦或芳基磷试剂和偶氮二甲酸酯进行分子内光延反应环化合成化合物9。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，化合物9也可通过将化合物8中的羟基转化为磺酸酯或卤素原子后再与磺酰胺基进行亲核取代反应合成，具体为：在化合物8的溶液中加入三级胺、磺酰氯、磺酸酐或卤化试剂合成磺酸酯或卤代烷；所述磺酰氯或磺酸酐为甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、乙磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯；所述卤代试剂为二氯亚砜、液溴、NBS、NCS、I2/PPh3、三氯氧磷、CBr4/PPh3；上述反应中得到的磺酸酯或卤代烷再重新溶于溶剂中在碱存在下通过分子内亲核取代反应关环合成化合物9。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(8)具体为，化合物9溶于溶剂中，加入碱和含巯基的试剂进行反应脱除磺酰基合成通式I所示的二氮杂双环拟肽衍生物。
9.一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.权利要求1或9的制备方法所制得的二氮杂双环拟肽衍生物在拟肽合成中应用，其特征在于，所述衍生物在制备IAPs抑制剂Xevinapant中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为，在化合物1的溶液中，加入丙烯醇或2-丁烯-1,4-二醇，加入催化剂，惰性气体保护下反应制得化合物2，所述催化剂为烯烃复分解反应的催化剂，包括grubbs 1-3代催化剂、hoveda-grubbs一代或二代催化剂；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为，脱除化合物4中氮原子上的保护基后选择性保护羟基：当化合物4中的r2为叔丁基时，先在酸性条件下脱除boc保护基，得到的产物与卤代硅烷反应，选择性保护产物中的羟基得到化合物5；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)具体为，在化合物5的溶液中，加入缩合剂、有机碱和化合物6进行缩合反应得到化合物7；所述缩合剂为酰化反应中常用的缩合剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)具体为，在化合物7的溶液中，加入含氟试剂、酸或碱脱除保护基合成化合物8；所述含氟试剂包括氢氟酸水溶液、氟化钾、氟化钠或四丁基氟化铵；所述酸包括三氟醋酸、盐酸、6n以下的硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸；所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧...
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