【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学，具体地说，涉及一种顺-6-十八碳烯酸在制备抗真菌药物中的应用。
技术介绍
1、近年来，随着癌症患者、器官移植接受者、老年患者等免疫功能低下人群的不断增加，侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，ifis)的发病率和死亡率日渐攀升。侵袭性念珠菌感染(invasive candidiasis，ic)在ifis中占主要地位，其死亡率粗略估计已高于40％，这其中又以白念珠菌(candida albicans)为主要感染菌株。白念珠菌除了能以酵母态和菌丝态引起人体浅部和深部真菌感染以外，还能通过形成结构致密的生物被膜附着在内脏表面或生物材料的表面，难以清除，造成反复感染。目前临床上常用的抗真菌药物包括唑类、多烯类、棘白菌素类、丙烯胺类等，随着传统药物的经年使用，临床上真菌耐药的现象日益增多，这也成为真菌感染治疗失败的主要原因之一。除此之外，传统抗真菌药物或多或少存在着毒性大、有效率低、价格昂贵等问题，难以满足人类健康的需求，亟需开发高效、低毒的新型抗真菌药物。
2、顺-6-十八碳烯酸(petroselinic acid，下文中全部使用peac代表顺-6-十八碳烯酸)是存在于芫荽、胡萝卜等植物中的不饱和脂肪酸，其结构式如(i)所示，分子式c18h34o2，分子量282.46。
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4、已有研究显示：peac能调节肠道细菌菌群(genes.2022；13(11):1967.)。peac是牙龈卟啉单胞菌的杀菌剂，是植物提取物防治牙周疾病的主要有效成分(m
5、单倍体不足效应分析(haploinsufficiency profiling，hip)是行之有效的发现抗真菌药物靶标的方法之一。文献报道二倍体的真菌在缺失了一个编码药靶的等位基因后基因剂量(gene dose)减半，该药靶基因缺失菌对药物的敏感性大幅度上升，这种现象被称为单倍体不足效应。研究人员可以通过构建基因敲除菌库，利用单倍体不足效应筛选对药物敏感的基因敲除菌，从而鉴定出药靶。2014年science曾报道利用酿酒酵母基因敲除菌库鉴定出了氟康唑的药靶erg11p和他莫西芬的药靶neo1p(science.2014；344(6180):208-11)。科学家还利用单倍体不足效应明确了turbinmicin抗真菌的药靶是sec14p(science.2020；370(6519):974-8)，f901318抗真菌的药靶是二氢乳酸脱氢酶(dhodh)(proc natl acad sci u s a.2016；113(45):12809-14)，化合物g884、g365抗真菌的药靶是gwt1p(acs infect dis.2015；1(1):59-72)等。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种顺-6-十八碳烯酸在制备抗真菌药物中的应用。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术的第一方面提供了一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。
4、所述顺-6-十八碳烯酸(petroselinic acid，peac)的结构如下所示：
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6、所述顺-6-十八碳烯酸的抗真菌作用靶点为果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(fructose-1,6-bisphosphate aldolase，fba1p)。顺-6-十八碳烯酸通过果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(fba1p)发挥抗真菌作用。
7、所述药用盐是指顺-6-十八碳烯酸与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、硝酸、枸橼酸、马来酸等。
8、所述真菌选自白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、须癣毛癣菌等；具体是：白念珠菌(candida albicans)sc5314；克柔念珠菌(candida krusei)4996、62588、10153；须癣毛癣菌(trichophyton mentagrophytes)t5b、t5a；热带念珠菌(candida tropicalis)409、8915；白念珠菌(candida albicans)14103、7654、9161、10066、10060、10061、7879、901、953。
9、所述顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在抗白念珠菌药物中的有效浓度为≥2μg/ml；所述顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在抗克柔念珠菌药物中的有效浓度为≥2μg/ml；所述顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在抗热带念珠菌药物中的有效浓度为≥32μg/ml；所述顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在抗须癣毛癣菌药物中的有效浓度为≥4μg/ml。
10、本专利技术的第二方面提供了一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐协同临床常用抗真菌药物在制备抗真菌药物中的应用。
11、所述临床常用抗真菌药物选自氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素b、卡泊芬净、特比萘芬等临床常用抗真菌药物。
12、所述药用盐是指顺-6-十八碳烯酸与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、硝酸、枸橼酸、马来酸等。
13、所述真菌选自白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、须癣毛癣菌等；具体是：白念珠菌(candida albicans)sc5314；克柔念珠菌(candida krusei)4996、62588、10153；须癣毛癣菌(trichophyton mentagrophytes)t5b、t5a；热带念珠菌(candida tropicalis)409、8915；白念珠菌(candida albicans)14103、7654、9161、10066、10060、10061、7879、901、953。
14、本专利技术发现，对于氟康唑耐药的白念珠菌，peac与氟康唑联合使用可以降低药物起效浓度，使氟康唑的起效浓度从64μg/ml降低至0.5μg/ml。优选的联合使用方案为peac浓度2μg/ml+氟康唑浓度0.5μg/ml；或peac浓度2μg/ml+氟康唑浓度1μg/ml。
15、本专利技术发现，peac在抗真菌的有效浓度下，毒性很低，当浓度≥64μg/ml时才会对哺乳动物细胞产生毒性。
16、本专利技术的第三方面提供了一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备果糖-1,6-二磷酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述顺-6-十八碳烯酸的结构如下所示：
3.根据权利要求1所述的顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述真菌选自白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、须癣毛癣菌。
4.一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐协同临床常用抗真菌药物在制备抗真菌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的顺-6-十八碳烯酸或其药用盐协同临床常用抗真菌药物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述临床常用抗真菌药物选自氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、特比萘芬。
6.根据权利要求4所述的顺-6-十八碳烯酸或其药用盐协同临床常用抗真菌药物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述真菌选自白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、须癣毛癣菌。
7.一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备果糖-1,6-二磷酸醛缩酶抑制剂中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述顺-6-十八碳烯酸的结构如下所示：
3.根据权利要求1所述的顺-6-十八碳烯酸或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述真菌选自白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、须癣毛癣菌。
4.一种顺-6-十八碳烯酸或其药用盐协同临床常用抗真菌药物在制备抗真菌药物中的应用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：王彦，王欣荣，仲华，张俊平，赵庆杰，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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