用于分子成象和治疗的靶向造影剂或靶向治疗剂制造技术

本发明专利技术公开了用于分子成象以及靶向诊断和治疗的靶向造影剂的合成方法，本发明专利技术还公开了靶向造影剂和靶向治疗剂及它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及靶向造影剂和靶向治疗剂及其制备方法和用途。在医学诊断中具有极其重要作用的已知成象技术是正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层摄影(CT)、磁共振成象(MRI)、单光子计算机断层摄影(SPECT)和超声(US)。尽管当今的成象技术已被很好地开发，但是它们大多依赖于将正常组织和病理组织相区别的非特异的、肉眼可见的、物理的、生理的或代谢的改变。靶向分子成象(MI)有可能在医疗诊断中达到新的高度。术语“靶向”涉及在体外或体内天然或合成的配体(结合剂)与感兴趣的分子(分子靶)选择性和高特异性结合。MI是快速兴起的生物医学研究学科，其可被定义为在完整的活生物体内在细胞和亚细胞水平生物过程的可视呈现、特征描述以及定量。这是一个新的多学科领域，其中所产生的图象反映在生理真实环境下所表现出的疾病的细胞和分子途径以及体内机制，但是它们不确定作为疾病原因的分子事件。目前已知一些不同的造影增强剂，它们的非特异或非靶向形式已用于临床常规中。以下提及的一些实例已在文献中报道。例如，根据W.Krause的“Contrast Agents I”(Springer Verlag2002，第1页和后续页)，Gd复合物可用作MRI的造影剂。此外，超顺磁颗粒是造影增强剂的另一实例，其也可用作MRI的造影剂(Textbook of Contrast Media，Superparamagnetic Oxides，Dawson，Cosgrove and Grainger Isis Medical Media Ltd，1999，第373页及后续页)。如在W.Krause的“Contrast Agents II”(Springer Verlag 2002，第73页及后续页)所述，可以以类似的方式将充气的微泡用作超声造影剂。此外，W.Krause的“Contrast Agents II”(Springer Verlag，2002，第151页及后续页)报道了碘化脂质体或脂肪酸作为X-射线成象造影剂的用途。可用于功能成象的造影增强剂主要开发用于PET和SPECT。这些造影剂的一个实例是18F-标记的分子如脱氧葡萄糖(Beuthien-Baumann B等，(2000)，Carbohydr.Res.，327，107)。这些标记分子作为PET造影剂的用途在W.Krause的“Contrast Agents II”(Springer Verlag，2002，第201页及后续页)中已描述。然而，它们仅在肿瘤组织中累积而没有任何在先的特异性细胞相互作用。此外，99Tc-标记的分子如抗体或肽可用作SPECT的靶向造影剂(VerbruggenA.M.，Nosco D.L.，Van Nerom CG.等，99mTc-L，L-ethylene dicysteinearenal imaging agent，Nucl.Med.1992，33，551-557)，但是这些复杂分子的标记非常困难且费用昂贵。关于一些其它已存在的用于PET/SPECT的配体，可以说情况相同，所述配体例如L-DOPA(多巴胺受休，帕金森氏症)(Luxen A.，Guillaume M，Melega WP，Pike VW，Solin O，Wagner R，(1992)Int.J.Rad.Appl.Instrum.B 19，149)；5-羟色胺类似物(5-羟色胺受体)(Dyck CH等，2000，J.Nucl.Med.，41，234)；促生长素抑制素类似物(促生长素抑制素，肿瘤学)(Maecke，H.R.等，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging，2004，Mar.17)，整联蛋白受体的肽(血管发生)(Wicklinde，S.A.等，Cancer Res.，2003Sep.15，63(18)，5838-43；Wicklinde，S.A.等，Circulation 2003Nov.4，108，(18)，2270-4)。此外，Cu-催化的咪唑和芳基硼酸的反应(例如Collman，Zhong，Organic Letters，2000，vol.2，no.9，1233-1236)也有报道。然而，对作为疾病原因的特异性分子事件的确定在医学中变得越来越重要。因此，具备分子识别机制以在体内或体外在某些组织中特异性富集造影增强材料并能够洞悉分子病理的靶向剂在诊断以及进一步的治疗中是必不可少的。因此，本专利技术的目的是提供允许高灵敏度和特异性的早期诊断以及鉴别诊断的新一代的改进的造影剂，以及提供更便宜且省时的制备所述改进的造影剂的方法。在该方面，这对于提供制备方法和由此制备的靶向剂也将是有益的，其可容易地适于那些必需在短时间内且以低成本和人力解决的实际发生的问题。除了它们用于成象诊断的可能，靶向造影剂在新治疗剂的开发中也将具有重要的作用。这样的靶向造影剂目前还不可获得。通过以下描述的
技术实现思路
以及在权利要求和实施例中进一步定义的内容，本专利技术的目的被有利地解决。优选地，非限制性变体在附图中描述并用于解释本专利技术。本专利技术涉及靶向造影剂或治疗剂的制备方法，所述方法包括以下步骤a)提供核心；b)任选地向所述核心加壳；c)通过连接至少一分子的结合单元对所述核心或所述壳进行修饰；和d)通过使用适当的催化剂将至少一个配体与修饰的核心或修饰的壳连接，所述配体具有至少一个咪唑官能团。在所述方法的其它实施方案中，在步骤b)中，向所述核心加多于一个壳。换言之，通过一个至若干个内壳将外壳与核心分开。在本专利技术的优选实施方案中，可通过1至100个内壳，更优选通过1至50个内壳将所述核心与外壳分开。所述壳或多个壳可具有单层或多层。这些壳(在本专利技术的优选实施方案中其可含有单层或多层适当的材料)中的每一个的厚度为约0.5nm至100nm。在本专利技术的优选实施方案中，各壳的厚度为约0.5nm至50nm。另外，各壳或甚至若干个壳可具有相同的材料或不同的材料。在本专利技术的另一变体中，所述壳或多个壳可以至少部分地覆盖所述核心。当例如将有机聚合物(例如聚乙二醇/PEG、聚乙烯醇/PVA、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚脲)、具有官能端基的有机聚合物(例如1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-铵盐)、生物聚合物(例如多糖如葡聚糖、木聚糖、糖原、果胶、纤维素，或者多肽如胶原、球蛋白)、半胱氨酸或半胱氨酸含量高的肽或磷脂用作壳或多个壳时，这是优选的例子。在本专利技术中，向所述核心加壳的步骤是指完全包围所述核心、仅覆盖一些独特的区域，并且优选这些情况之间的所有范围。对本专利技术的制备靶向造影剂或靶向治疗剂的方法的有利变体在所附的权利要求中被定义。具体地，本专利技术提供一些特定的有利变体，如下所述“核心”适于用作本专利技术的靶向造影剂的造影增强部分和/或治疗部分的材料。因为用作连接单元的多肽的特定结构，所以所述核心与配体之间具有共价键和离子键。“壳或多个壳”能够使靶向造影剂具有好的分散性，能够降低其毒性或能够防止副作用的材料，其取决于用作壳的材料。如果纳米微粒被用作所述核心，使用适当的壳(例如ZnS壳)可以降低纳米微粒的表面缺陷的数量。这些缺陷相当大地降低了由纳米微粒所产生的对比。因此，缺陷的数量的减少产生更好的靶向造影增强剂。在本专利技术中，“核心”和“修本文档来自技高网...

【技术保护点】
靶向造影剂或治疗剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：ａ）提供核心；ｂ）任选地向所述核心加壳；ｃ）通过连接至少一分子的结合单元对所述核心或所述壳进行修饰；和ｄ）通过使用适当的催化剂将至少一个配体与修饰的核心或修饰的壳连接，所述配体具有至少一个咪唑官能团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H胡梅尔，VU魏勒，R霍夫曼，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]