【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对紫杉烷类的超敏反应的预防和治疗。
技术介绍
1、超敏反应(hsr)是不可预测的反应，其特征在于类似于过敏反应的临床表现，虽然没有免疫学机制的证据。它们可能危及生命，可能需要或延长住院治疗，并且可能需要在后续治疗中进行改变。通常而言，严重的hsr被定义为严重到足以需要停药的任何反应。
2、hsr可以是过敏性的，涉及由免疫球蛋白和/或t细胞介导的免疫反应，或者是非过敏性的，不涉及特异性免疫反应。
3、临床上，hsr通常被分为速发型或非速发型/延迟型，这取决于hsr相对于导致其的治疗的起始。
4、速发型hsr通常发生在施用药物的时候或发生在药物暴露后的第一个小时内，通常通过ige介导的机制诱导，并且通常是非过敏性的。相反，非速发型hsr发生在从最初施用药物起一个小时之后，并且通常与延迟的t细胞依赖型过敏机制有关。
5、然而，上述机制分类存在局限性，因为其他因素(例如施用途径、药物代谢产物的作用以及辅助因子或辅助处方药物的存在)可能会加速或减缓反应的起始和/或进展(demoly等人，allergy 2014，69:420-437)。
6、对化疗，特别是对紫杉烷类和铂类药剂的hsr是非常常见的，对肿瘤患者的治疗构成严重威胁，在某些情况下阻碍了使用对于特定癌症的一线最有效的药物。
7、症状包括皮肤症状(例如，潮红，胸部、背部和腹部疼痛)和呼吸系统症状。更严重的反应还以氧去饱和和/或低血压为特征。
8、尽管现在已经确定对铂类的hsr是ige介导
9、临床实践中所用的紫杉烷类为紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛。
10、它们通过以下方式发挥抗肿瘤活性：干扰微管(细胞骨架的组成部分)的动力学，从而抑制分裂过程中细胞的有丝分裂并诱导细胞凋亡。
11、紫杉醇(其也能够以结合白蛋白的紫杉醇(nabtm-紫杉醇；)形式用于临床用途)是最初于20世纪60年代从太平洋紫杉树(短叶红豆杉(taxusbrevifolia))的树皮中分离出来的一种天然化合物。将它用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及与艾滋病相关的卡波西肉瘤。
12、多西他赛是一种半合成的紫杉烷，其被开发作为紫杉醇的一种更可溶且更容易制备的替代品。将它用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈部癌、非小细胞肺癌和胃腺癌。
13、卡巴他赛是一种半合成的紫杉烷，其被开发用以克服对紫杉醇和多西他赛的肿瘤耐药性。
14、这些分子在水中的溶解性都很差，因此，为了能够将其静脉内施用，需要在其制剂中添加乳化剂，特别是用于紫杉醇制剂的el(聚氧乙基化甘油三酯的混合物)以及用于溶解性更强的多西他赛和卡巴他赛的聚山梨醇酯80(吐温80)。
15、对紫杉烷类的hsr大多数发生在第一次或第二次输注药物期间，并且通常是速发型hsr，在开始输注的数分钟内发生，表明这些hsr不依赖于预先的致敏(picard等人，clinic rev allerg immunol 2015，49:177-191)。
16、据推测，用于使紫杉醇和其他紫杉烷类增溶的乳化剂通过补体活化和过敏毒素产生以及随后的肥大细胞和嗜碱性粒细胞分泌反应而成为hsr的原因。
17、然而，无溶剂的紫杉醇制剂(nabtm紫杉醇)同样仍然可以在很大比例的治疗患者中诱导hsr，从而表明了直接的致敏机制。
18、此外，最近的研究结果还提出了紫杉烷类诱导的hsr可能是ige介导的可能性，支持使用皮肤点刺测试来识别有风险的患者(prieto等人，j investig allergol clinimmunol 2010，20:170-171；picard等人，j allergy clin immunol 2016，137:1154-64)，并且表明紫杉烷类可通过非ige介导的机制诱导嗜碱性粒细胞活化(picard等人，j clinicrev allerg immunol 2015，49:177-191)。
19、缺乏对由于紫杉烷类引起的hsr的主要原因的明确理解，这导致了在实践中有很多的管理策略。将使用皮质类固醇和抗组胺化合物的预先用药(premedication)用作预防性治疗，以降低反应的发生率。然而，尽管进行预先用药，仍有高比例的患者出现hsr，其中发生率根据所用化疗药物而不同(紫杉醇的情况为10％，多西他赛的情况为5％，nabtm-紫杉醇的情况为4％以及卡巴他塞的情况为约1％)，包括严重的危及生命的hsr(picard等人，immunol allergy clin an am 2017，37:679-693)。
20、在过去的十年中，药物脱敏和分级挑战方案的发展使一些出现hsr的患者能够重新引入紫杉烷类。
21、然而，仍然高度需要更好地了解对紫杉烷类的hsr的机制，并开发一种合理的临床方法来预防用这些药物治疗的患者的hsr。
22、过敏毒素(at)c3a、c5a和c5a-desarg是响应于补体活化在c3和c5的蛋白切割之后产生的促炎多肽。c5a主要通过c5a受体1(c5ar1)来起作用，发挥促炎作用和免疫调节作用。c5a-c5ar1轴的调节异常涉及各种免疫失调。
23、c5ar1在广泛的细胞类型中表达，包括髓系来源的所有细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞)、淋巴细胞和非髓系细胞(例如肺细胞、肝细胞、肾细胞、皮肤细胞和中枢神经系统(cns)细胞)。
技术实现思路
1、本专利技术人现在出人意料地发现了，紫杉烷类能够结合c5a受体c5ar1并且使与该受体结合的c5a所触发的相同信号传导通路活化，从而引起过敏反应，这些过敏反应导致与这些药物的施用相关的hsr。
2、因此，本专利技术的第一方面是一种c5ar1抑制剂，其用于预防或治疗个体对紫杉烷类的超敏反应(hsr)的用途。
3、本专利技术的第二方面是一种药物组合物，其包含c5ar1抑制剂和至少一种惰性的在药学上可接受的赋形剂，用于预防或治疗个体对紫杉烷类的超敏反应的用途。
4、本专利技术的第三方面是一种用于预防或治疗个体对紫杉烷类的超敏反应(hsr)的方法，其包括向个体施用c5ar1抑制剂的步骤。
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1.一种C5aR1抑制剂，其用于预防或治疗个体对紫杉烷的超敏反应(HSR)的用途。
2.根据权利要求1所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，所述紫杉烷选自紫杉醇、NabTM-紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛。
3.根据权利要求1或2所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，所述C5aR1抑制剂用于预防所述个体对紫杉烷的超敏反应的用途，并且在每次施用所述紫杉烷之前施用抑制剂一次或多次。
4.根据权利要求3所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，在向个体施用紫杉烷之前的30分钟至24小时之间施用所述C5aR1抑制剂一次或多次。
5.根据权利要求3或4所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，所述个体是癌症患者，其先前对紫杉烷有过HSR发作，在皮肤点刺测试中对所述紫杉烷的过敏性呈阳性结果，和/或有特应症病史。
6.根据权利要求3至5所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，将C5aR1抑制剂与一种或多种皮质类固醇和/或抗组胺药组合施用。
7.根据权利要求1或2所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，所述C5aR1抑制剂用于急性治疗所述个体对紫杉烷的
8.根据权利要求1至7所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，所述C5aR1抑制剂选自C5aR1竞争性拮抗剂、能够阻断受体上C5a结合位点的抗-C5aR1抗体、以及C5aR1非竞争性变构抑制剂。
9.根据权利要求1至8所述的用途的C5aR1抑制剂，其为选自以下的C5aR1拮抗剂：
10.根据权利要求1至8所述的用途的C5aR1抑制剂，其为选自以下的抗-C5aR1抗体：
11.根据权利要求1至8所述的用途的C5aR1抑制剂，其为选自以下的非竞争性变构抑制剂：
12.根据权利要求1至8和11所述的用途的C5aR1抑制剂，其中，所述化合物选自：
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12所述的C5aR1抑制剂和至少一种惰性的在药学上可接受的赋形剂，用于预防或治疗个体对紫杉烷的超敏反应(HSR)的用途。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种c5ar1抑制剂，其用于预防或治疗个体对紫杉烷的超敏反应(hsr)的用途。
2.根据权利要求1所述的用途的c5ar1抑制剂，其中，所述紫杉烷选自紫杉醇、nabtm-紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛。
3.根据权利要求1或2所述的用途的c5ar1抑制剂，其中，所述c5ar1抑制剂用于预防所述个体对紫杉烷的超敏反应的用途，并且在每次施用所述紫杉烷之前施用抑制剂一次或多次。
4.根据权利要求3所述的用途的c5ar1抑制剂，其中，在向个体施用紫杉烷之前的30分钟至24小时之间施用所述c5ar1抑制剂一次或多次。
5.根据权利要求3或4所述的用途的c5ar1抑制剂，其中，所述个体是癌症患者，其先前对紫杉烷有过hsr发作，在皮肤点刺测试中对所述紫杉烷的过敏性呈阳性结果，和/或有特应症病史。
6.根据权利要求3至5所述的用途的c5ar1抑制剂，其中，将c5ar1抑制剂与一种或多种皮质类固醇和/或抗组胺药组合施用。
7.根据权利要求1或2所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿莱格雷蒂，A·阿拉米尼，P·阿门多拉，L·布兰多林，M·C·塞斯塔，A·西里科，
申请(专利权)人：东佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：
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