一种托伐普坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种托伐普坦中间体７－氯－１－［２－甲基－４－（２－甲基苯甲酰氨基）－苯甲酰］２，３，４，５－四氢－１Ｈ－１－苯并氮杂卓－５－酮的制备方法，它是将通式（３）和二氯亚砜反应，形成酰氯化溶液；然后在脱酸剂存在的有机溶剂中，将通式（２）与酰氯化溶液进行酰胺化反应，经过后处理得到托伐普坦中间体通式（１）。采用本发明专利技术的方法所制备的托伐普坦中间体具有成本低，杂质量少，收率高的特点，更适合大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，涉及用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿 激素分泌不足综合征导致的低钠血症托伐普坦中间体的制备方法。更具体的说是托伐普坦 中间体7-氯-1--2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并 氮杂卓-5-酮的制备方法。
技术介绍
托伐普坦(Tolvaptan商品名Samsca)是由Otsuka公司开发的非肽类AVP2受体 拮抗剂。主要用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综 合征。研究发现，当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞 外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症 状出现。包括头 昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症 会导致昏迷和死亡。近年来报道的多项针对托伐普坦用于CHF治疗的临床随机对照研究均提示，口服 托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高CHF患者并 发的低血钠。另外的研究进一步发现，托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。因此， 托伐普坦片成为唯一获准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。托伐普坦的成功开 发，使医生对患有低钠血症病人的治疗又多了一种新的选择。托伐普坦化学名为N--3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。现有文献报道的托伐普坦7-氯-1-_2，3，4，5-四氢1H-1-苯并氮杂卓_5_酮(见通式 (1))作为具有后叶加压素拮抗活性药物(托伐普坦)的关键中间体，其合成方法有如下的 专利文献报道A :CN1048484报道可以由通式⑵与通式(3)合成通式(1)，笼统的列出了可以采 用混合酸酐法、活性酯法、碳化二亚胺法及其它方法获得；但具体到该化合物采用哪种方法 制备可以得到高纯度、高收率的产品文献没有详细的报道。B:CN101273017 及 Biooganic and Medicinal Chemistry 14(2007)6455-6458， Biooganic and Medicinal Chemistry 14 (2000) 2493-2495 报道由 2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与通式(2)在一氧化碳氛围下用醋酸钯，三苯基磷等插羰法得到通式(1).<formula>formula see original document page 5</formula>方法A中由于以前无法得到高纯度的通式(3)，所以专利所列没有该具体化合物 的实施例，只是该类化合物通用方法的总结，具体到化合物通式(3)、通式(2)，本专利技术人按 文献公开的方法做了相关研究，试验结果证实活性酯法转化率只有3%左右，原料成本较 高；碳化二亚胺法转化率也只有10%左右，很难适合大规模的工业化生产，主要原因是通 式⑵上N的位阻较大，酰胺化比较困难。方法B中采用一氧化碳插入的方法，虽然方法简单，但后处理需要柱层析才能拿 到产品，大量的柱层析，溶媒的回收处理是一个很大的问题，给工业化生产带来了一定难度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，克服现有技术的缺点与不足，提供一种制备通式(1)的改良 合成方法，它可以高收率、高纯度的得到通式(1)的产品，可作为工业方法加以大规模的工 业化生产。为实现上述目的，本专利技术提供了两种托伐普坦中间体的制备方法其一的制备方法如下Α、将通式(3)与二氯亚砜于进行酰氯化反应，形成酰氯化溶液；其中通式(3)与二 氯亚砜的摩尔比为1 1-50;B、在脱酸剂存在的有机溶剂中，将通式(2)与酰氯化溶液进行酰胺化反应，得 到托伐普坦中间体通式(1)；其中通式(2)与脱酸剂的摩尔比一般为1 0.8-5，优选， 1 1-3. 5，更加优选 1 1-2;<formula>formula see original document page 6</formula>通式(1)本专利技术所述的制备方法中酰氯化反应的温度为0-80°C，优选的温度为35-45°C。其二 托伐普坦中问体的制备方法A、在非质子溶剂中，将通式⑶和二氯亚砜进行酰氯化反应，形成酰氯化溶液；其 中通式(3)与二氯亚砜的摩尔比为1 1.0-5.0 ；B、在脱酸剂存在的有机溶剂中，将通式(2)与酰氯化溶液进行酰胺化反应，得 到托伐普坦中间体通式(1)；其中通式(2)与脱酸剂的摩尔比为一般为1 0.8-5，优选 1 1-3. 5，更加优选1 1-2;其中酰氯化反应的温度为0-80°C。优选酰氯化反应的温度 为 35-45"C。本专利技术所述的制备方法中所采用的非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲 烷、三氯甲烷或甲苯。本专利技术两种制备方法所采用的脱酸剂为吡啶、正丁胺、1，8_ 二氮杂环 十一烯-7或N，N-二甲苯胺。本专利技术两种制备方法所采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、石油醚或乙酸乙酯。本专利技术两种制备方法在进行酰氯化的反应时间为3-6小时。优选的时间为 3. 5-4. 5小时，时问超过6小时有杂质生成。为了控制反应过程中过多的杂质产生，本专利技术 人经过多次的反复试验将酰氯反应的温度提高到35-45°C，优选的温度在40°C，反应的时 间控制在3-6小时，这样的条件所制备的酰氯化溶液，杂质少，时间短，更适合下一步的酰 胺化反应。具体实施例方式为了更充分的解释本专利技术的实施，提供托伐普坦关键中间体7-氯-l-_2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓_5_酮(通式 (1))的制备方法实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本专利技术的范围。其中的 通式(2)化合物参考US5985869制备，通式(3)化合物参考CN101273017制备；所用溶剂有市售。实施例1将通式(3)6. 4g(0. 0238mol)加入IOOml四口瓶中，加入60ml四氢呋喃，搅拌，为 混浊液，加入1滴DMF，升温至40°C开始滴加二氯亚砜3. 4g (0. 0286mol)，约10分钟滴加完， 保持40°C，反应4小时(薄层色谱跟踪，至原料点消失)，减压蒸除溶剂，得棕黄色油状物； 溶于40ml 二氯甲烷备用；在250ml反应瓶中，加入3. 9g (0. 02mol)通式(2)的化合物加入80ml 二氯甲烷搅 拌溶解，再加入2. 8g(0. 036mol)吡啶，滴加黄色油状物的二氯甲烷溶液，控温0°C以下，滴 加完成，25°C，搅拌反应4小时，停搅拌，将反应液倒入120ml冰水中，搅拌下加入稀盐酸，调 PH值到2，分出有机层，水层用50ml 二氯甲烷提取，合并有机层，用IOOml水洗2次，无水硫 酸镁干燥；过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，得黄色固体物10. 8g，用甲醇/异丙醚精制得白色固 体 6. 65g, hplc98. 8%,收率 74. 4% 1HNMR (CDCl3) 61. 98(m，2H)，2· 30(s，3H)，2· 36(s，3H)，2· 78 (m，2Η)，3· 2-4. 5 (m, 2H)，6. 42-7. 62 (m, 10H)，9. 96 (s. 1H)，熔点 130_135°C。实施例2将通式(3)6. 4g(0. 0238mol)加入二氯亚砜40ml搅拌，升温保持80°C，反应固体物 溶解，反应4小时，减压蒸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：　　Ａ、将通式（３）与二氯亚砜进行酰氯化反应，形成酰氯化溶液；其中通式（３）与二氯亚砜的摩尔比为１∶１－５０；　　Ｂ、在脱酸剂存在的有机溶剂中，将通式（２）与酰氯化溶液进行酰胺化反应，得到托伐普坦中间体通式（１）；其中通式（２）与脱酸剂的摩尔比为１∶１－２；　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华，赵健，陈涛，
申请(专利权)人：天津泰普药品科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]