２，４，５－三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途制造技术

本发明专利技术提供治疗有效的２，４，５－三取代的咪唑化合物、其制备方法及其包括该化合物本身或与其它药剂组合的组合物。本发明专利技术还提供该化合物作为抗菌剂的用途。该化合物的抗菌性质包括抗菌性和／或抗真菌活性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途的制作方法
本专利技术涉及抗菌化合物领域，更具体而言，涉及，4，5-三取代的咪唑化合物在治 疗微生物感染中的用途。专利技术背景 目前急需具有广谱抗菌活性的化合物来制备新的抗菌剂。由社区和医院内微生物 病原体引起的感染性疾病的发病率增加是世界性的健康忧患。有报道说严重的侵入性感染 是癌症治疗以及骨髓移植和大外科手术的主要并发症。感染也是患有血液恶性肿瘤和/或 AIDS的免疫妥协患者的主要忧虑。在细菌性病原体中，目前多耐药性已经显著增加。例如，金黄色葡萄球菌(耐甲氧 苯青霉素的或MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)已经对大多数常用抗生素产生了耐药 性，以至于对它们具有同样活性的可利用的抗生素只有糖肽类、万古霉素和替考拉宁。金 黄色葡萄球菌是引起医院获得性菌血症的一个主要原因，菌血症能引起从表浅皮肤感染 到致命疾病等广范的疾病，如血流感染、心内膜炎和肺炎(Diekema et al. Clin. Infect. Dis. 001,3 :S114-13)。已经对多种抗生素产生耐药性的其它人病原体包括肺炎链球菌 (引起医院感染的主要原因)和铜绿假单胞菌、流感嗜血菌及粘膜炎莫拉菌(最普遍的社区 获得性呼吸病原体；Hoban et al. Clin. Infect. Dis. 001，3 :S81_93)。由于许多原因，真菌感染也成为主要的健康忧患，所述原因包括当前应用的有限 数量的抗真菌剂、对以前的抗真菌剂耐药的种类的发生增加和对机会性真菌感染有危险的 免疫妥协患者的人群增长。最常见的临床真菌分离物是白色假丝酵母(包括全部分离物的 约19%)。在一项研究中，将近40%的全部医院获得性感染死亡是由于真菌(Sternberg， Science, 1994，66 163-1634)。因此，需要抗菌剂的新种类以解决微生物对目前治疗的耐药性增长的问题和现存 抗生素抗慢生长的有机体的普遍缺乏效力的问题。已经表明杂环化合物，特别是杂环吡咯衍生物具有广谱生物活性。具有感兴趣的 生物活性的一类化合物是咪唑类(含有5元杂环吡咯的衍生物)。具有不同取代模式的 咪唑衍生物的广泛生物活性已有报道(Lee等，Nature 1994 37 739-745 ；Abdel-Meguid 等，Biochemistry, 1994,33 11671 ；Heerding 等，Bioorg Med. Chem. Lett. 001, 11 061-065 ； Bu 等，Tetrahedron Lett. 1996,37 :7331_7334 ；Lewis JR. Nat. Prod. Rep. 1999， 16 389-418 ；Lewis JR.Nat. Prod. Rep. 1998，15 :417_437 和 371-395)。芳基-咪唑衍生物的生物活性已有报道，例如，这些化合物在癌细胞中能起多耐 药调节剂(Zhang 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 000,10 603-605)、p38 MAP 激酶抑制 齐[J (Adams 等.Bioorg. Med. Chem. Lett. 001,11 867-870, McLay et. al. Bioorg Med. Chem. 001,9 :537_554)和细胞因子抑制剂(美国专利 5，656，644 ；5，686，455 ；5，916，891 ； 5，945，418 ；和 6，68，370)，以及细菌生长抑制剂(Antolini etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9 103-108)的作用。最新报道表明，三芳基-咪唑化合物能起p38MAP激酶抑制剂的作用(例如，参LoGrasso等，生物化学，1997，36 104-1047)和起癌细胞中多耐药调节剂的作用 (Sarshar 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 000，10 599-601)。然而，发现这些化合物主 要是作为产生颜色的试剂(美国专利4，089，747 ；5，04，935 ；5，047，318 ；5，496，70 ； 5，514，550和5，693，589)和作为光聚合引发剂(美国专利6，117，609和6，060，16)，通常 它们以二聚体形式存在。提供
技术介绍
是为了说明申请人认为与本专利技术可能相关的已知技术。其既不能作 为对本专利技术必要的解释，也不能作为对本专利技术的限制。任一前述的信息构成了本专利技术的现 有技术。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供一类具有抗菌活性的，4，5_三取代的咪唑衍生化合物。根据本专利技术的一个方面，提供具有结构式(I)的化合物或其盐作为抗菌剂的应用 其中Rl为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、或取代的杂 芳基或R和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，R4为氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链 烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨 基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代 的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。根据本专利技术另一实施方案，提供了具有结构式(I)的化合物或其盐在治疗或预防 需要这种治疗的动物中的细菌感染或与其相关的疾病或病症中的用途。根据本专利技术的另一方面，提供了具有结构式(I)或其盐的化合物在制备抗菌组合 物中的用途。根据本专利技术的另一方面，提供了抑制微生物细胞生长或增殖的方法，其包括使所 述微生物细胞与有效量的具有通式(I)的化合物或其盐接触。根据本专利技术的另一方面，提供了一种抗菌组合物，其包括有效量的具有通式(I) 的化合物或其盐和载体、稀释剂或赋形剂。根据本专利技术的另一方面，提供具有下述结构式的化合物或其盐R3 ,R__f\R5 πR9 ^AR7R10 ‘其中R和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、或取代的杂 芳基，或R和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的 杂环基、或取代的杂芳基； R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的 杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基；RlO为H、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代 的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、-CH-芳基、-CH-杂芳基。根据本专利技术的另一方面，提供具有下述结构式的化合物或其盐 其中Phl和Ph独立地选自苯基或取代的苯基；R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷 氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述结构式的化合物或其盐：　　＊＊＊　Ⅱ　　其中：　　Ｒ２和Ｒ３独立地为苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；　　Ｒ４表示氢或酰基；　　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８和Ｒ９独立地是氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、杂环基、硝基或氰基；并且　　Ｒ１０为Ｈ、低级烷基或酰基；　　前提是该化合物不是下列化合物：　　３，３’－［５－（４－甲氧苯基）－１Ｈ－咪唑－２，４－二基］二－１Ｈ－吲哚；　　４，５－二（４－甲－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯ－ｔ－Ｂｕ取代的苯基。氧苯基）－２－（３－吲哚基）咪唑；　　３－（４，５－二苯基－１Ｈ－咪唑－２－基）－１－甲基－１Ｈ－吲哚；　　３－［４－（４－氯苯基）－５－苯基－１Ｈ－咪唑－２－基］－１－甲基－１Ｈ－吲哚；　　３－［４－（４－溴苯基）－５－苯基－１Ｈ－咪唑－２－基］－１－甲基－１Ｈ－吲哚；　　３－［４－（４－甲基苯基）－５－苯基－１Ｈ－咪唑－２－基］－１－甲基－１Ｈ－吲哚；　　３－［４－（４－甲氧基苯基）－５－苯基－１Ｈ－咪唑－２－基］－１－甲基－１Ｈ－吲哚；　　３－［４－（４－乙氧基苯基）－５－苯基－１Ｈ－咪唑－２－基］－１－甲基－１Ｈ－吲哚；　　３－［４，５－二（４－甲氧基二苯基）－１Ｈ－咪唑－２－基］－１－甲基－１Ｈ－吲哚；　　４，４′－［２－（２－苯基－１Ｈ－吲哚－３－基）－１Ｈ－咪唑－４，５－二基］二［Ｎ，Ｎ－二甲基］苯胺；　　４，４′－［２－（５－氯－１Ｈ－吲哚－３－基）－１Ｈ－咪唑－４，５－二基］二［Ｎ，Ｎ－二甲基］苯胺；　　２－（３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　２－（３－吲哚基）－４，５－二［４－（二乙氨基）苯基］咪唑；２－（２－苯基－３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　２－（２－氯－３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　２－（２－乙基羧基－３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　２－（５－氯－３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　２－（５－氰基－３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　２－（５－硝基－３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　２－（５－乙基羧基－３－吲哚基）－４，５－二［４－（二甲氨基）苯基］咪唑；　　３－［４，５－二（４...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M胡斯卡，R阿尔卡瓦斯米，AH杨，Y李，
申请(专利权)人：劳洛斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]