CD47/SIRP制造技术

本发明专利技术涉及

【技术实现步骤摘要】
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂及其应用和抗肿瘤药物组合物


[0001]本专利技术涉及
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂及其应用和抗肿瘤药物组合物，属于抗肿瘤药物

。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经严重威胁到人类的健康，据
2018
年
WHO
统计，目前恶性肿瘤的死亡人数已经达到
960
万人，预计到
2040
年新发病例将增加约
60%
，癌症的已成为全球最大的公共卫生问题
。
近年来，新兴的肿瘤免疫疗法如免疫检查点抑制剂疗法是临床上最为成功的肿瘤免疫疗法之一
。
免疫检查点抑制剂在临床治疗时抗体应答率较低（
15
～
30%
），需要同时监测生物标志物（如：
PD
‑
L1
阳性检测），免疫副作用明显（
30
～
50%
的患者表现副作用，甚至可能有致命性的危险），及耐药性等问题
。
至今，尚未有前瞻性研究明确如何规范化应对特定免疫相关不良事件及耐药性的策略，现有治疗方案在临床上显得非常局限
。
因此，临床上迫切需要寻找一种新颖靶点的免疫检查点治疗方案
。
[0003]先天性免疫系统中的巨噬细胞通过吞噬
、
抗原呈递
、
激活
T
细胞适应性免疫应答有重要的桥梁作用，是抵御细胞损害和恶性转化的第一道防线，其吞噬功能主要受
CD47
‑
SIRP
α
复合物的调节
。
抑制
CD47
‑
SIRP
α
复合物的形成，能够激活肿瘤相关性巨噬细胞（
TAMs
）吞噬功能，通过抗原呈递细胞（
APCs
）等激活免疫系统抑制免疫逃逸，从而阻止肿瘤的发生
、
发展
。
因此，开发靶向于
CD47
‑
SIRP
α
通路新型的免疫检查点抗肿瘤药物是非常具有潜力的靶标之一
。
[0004]靶向于
CD47
‑
SIRP
α
通路的药物研发主要分为抗体类和小分子抑制剂类等药物
。
目前单抗类药物如
CD47
单抗
Hu5F9
‑
G4
，
SIRP
α
‑
Fc
融合蛋白
ALX148
等，抗体类药物分子量大，半衰期长，潜在的副作用大
。
相比于抗体类药，小分子药物分子量小，代谢半衰期较短，血药浓度容易监测，副作用可控
。
目前已经报道
CD47
‑
SIRP
α
小分子抑制剂主要分为三类：1）抑制
CD47/SIRP
α
结合，如
NCG
‑3，
pep
‑
20
等；2）通过转录
、
翻译抑制
CD47/SIRP
α
表达，如
RRx
‑
001
；3）通过翻译后修饰
CD47/SIRP
α
，如谷氨酰胺环化酶同工酶（
QPCTL
）抑制剂
SEN177。
但是现有的小分子类药物存在着一定的脱靶性，及潜在的血液毒性，大部分小分子药物仍处于早期研发阶段
。
所以，未来亟需开发一种新型靶向
CD47/SIRP
α
信号通路的小分子药物
。

技术实现思路

[0005]针对以上缺陷，本专利技术解决的技术问题是提供一种新型的
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂
。
[0006]本专利技术
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂，其结构式为式Ⅰ所示：
其中，
X1选自
H
或
N
；
X2选自
CH2或
C2H4；
R1选自
‑
H、
‑
CH3、
‑
C2H5、
；
R2选自
‑
OH、OH、OH、OH、OH、。
[0007]在本专利技术的一些实施方式中，
R1选自
‑
CH3、
或；
R2选自
或
。
[0008]本专利技术还提供本专利技术所述
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂的异构体
、
可药用的盐或水合物
。
[0009]其中，可药用的盐包括但不限于式Ⅰ化合物与无机酸如三氟乙酸盐
、
盐酸
、
硫酸
、
磷酸
、
亚磷酸
、
氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如苹果酸
、
马来酸
、
柠檬酸
、
延胡索酸
、
酒石酸
、
琥珀酸
、
乙酸
、
乳酸
、
对甲苯磺酸
、
甲磺酸
、
棕榈酸等所成的盐
。
[0010]本专利技术还提供本专利技术所述的
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂
、
异构体
、
可药用的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0011]本专利技术
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂，能够阻断
CD47/SIRP
α
结合，在体内能够大大激活免疫能力，增强肿瘤免疫治疗效果，能够应用于制备抗肿瘤药物中
。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述抗肿瘤药物为靶向于
CD47
‑
SIRP
α
通路的药物
。
[0013]本专利技术还提供一种抗肿瘤药物组合物
。
[0014]本专利技术抗肿瘤药物组合物，含有活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分包括本专利技术所述的
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂或其异构体
、
可药用的盐或水合物
。
[0015]在一些具体实施例中，所述可药用的盐为三氟乙酸盐
、
硫酸盐
、
盐酸盐
、
醋酸盐或硝酸盐
。
[0016]在本专利技术的一个实施方式中，所述抗肿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.CD47/SIRP
α
小分子抑制剂，其特征在于，其结构式为式Ⅰ所示：其中，
X1选自
H
或
N
；
X2选自
CH2或
C2H4；
R1选自
‑
H、
‑
CH3、
‑
C2H5、
；
R2选自
‑
OH、OH、OH、OH、OH、
或
。2.
根据权利要求1所述的
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂，其特征在于：
R1选自
‑
CH3、、R2选自选自选自
。3.
根据权利要求1所述的
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂，其特征在于：其结构式为以下结构式中的至少一种：
。4.
权利要求1～3任一项所述的
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂的异构体
、
可药用的盐或水合物
。5.
权利要求1～3任一项所述的
CD47/SIRP
α
小分子抑制剂或其异构体
、
可药用的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用
。6.
根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨杰，童荣生，
申请(专利权)人：四川省医学科学院，
类型：发明
国别省市：