一种高纯度荧光素钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度荧光素钠的制备方法，以邻苯二甲酸酐与间苯二酚为起始物料，在没有有机溶剂作为溶剂条件下，硫酸氢钠或硫酸氢钾催化下合成得到荧光素，再利用荧光素制备荧光素二乙酸酯，经皂化

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度荧光素钠的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学药物领域，具体涉及一种高纯度荧光素钠的制备方法
。

技术介绍

[0002]目前，荧光素钠的合成方法主要有两种策略，一是采用邻苯二甲酸酐和间苯二酚在浓硫酸或三氟化硼的催化下，合成得到荧光素，荧光素直接与氢氧化钠水溶液反应，得到荧光素钠；二是双乙酰荧光素衍生物法，即采用工业级别的荧光素为起始物料，经简单后处理纯化后，荧光素与酰化试剂生成双乙酰荧光素衍生物，然后经过皂化
、
酸化后，再与氢氧化钠反应得到高纯度的荧光素钠
。
[0003]方法一：
[0004][0005]邻苯二甲酸酐与间苯二酚在三氟化硼或浓硫酸催化下进行
F
‑
C
酰基化反应，中间体再与一分子间苯二酚进行迈克尔加成反应，加成反应进行分子内脱水缩合，生成内酯结构和醌式结构混合的荧光素，荧光素与氢氧化钠水溶液反应，生成荧光素钠
。
[0006]方法二：
[0007][0008]邻苯二甲酸与间苯二酚在甲磺酸作用下生成荧光素，然后再与氢氧化钠水溶液反应，生成荧光素钠
。
[0009]两种合成方法的起始原料虽然有差别，但都是以邻苯二甲酸或酸酐和酚为起始物料，在酸性条件下发生
F
‑
C
酰基化反应
、
缩合反应生成荧光素，然后再与氢氧化钠成盐
。
[0010]方法一中，使用三氟化硼作催化剂，生产成本增高，操作有一定的危险性，不适合工业化生产；使用硫酸作催化剂，成本低，适合工业化生产，缺点是有磺化副产物生成，难以除去；且浓硫酸的使用也有一定的环保压力
。
[0011]方法二中，使用甲磺酸作为催化剂，磺化副产物较多，且邻苯二甲酸反应活性较邻苯二甲酸酐低，荧光素产率低
。

技术实现思路

[0012]为了克服现有技术的不足
,
本专利技术提供一种反应条件温和，步骤操作简单，无有机溶剂，同时原辅料用量少，成本低，纯度高的荧光素钠制备方法，以邻苯二甲酸酐与间苯二酚为起始物料，在没有有机溶剂作为溶剂条件下，硫酸氢钠或硫酸氢钾催化下合成得到荧
[0027]往玻璃瓶中加入
20g
邻苯二甲酸酐，
36g
间苯二酚，
1.4g
硫酸氢钾，升温至
200℃
，固体融化成溶液后搅拌
30
分钟，变稠后停止搅拌，保温反应
2h
，得荧光素固体，加入5％的氢氧化钠溶解，于
8℃
缓慢滴加
6mol/L
盐酸调节
ph
＝
1.0
，得红色沉淀，过滤，滤饼用蒸馏水在
80℃
搅拌
30
分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得
40.3g
荧光素，纯度
87
％
,
收率
89.8
％
。
[0028]往三口玻璃瓶中加入
40g
荧光素，
80ml
乙酸酐，升温至
110℃
，保温反应
4h
，降温析晶，过滤，干燥，分别用2倍体积丙酮和1倍体积甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得
31g
黄色粉末状双乙酰荧光素，纯度
99.54
％，收率
59.8
％
。
[0029]在反应器中加入
30g
双乙酰荧光素，加入6倍体积
1mol/L
氢氧化钠溶液升温至
80℃
充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至
8℃
后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节
ph
＝
2.0
，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入
20
％氢氧化钠溶液调节
ph
＝
8.0
，
45℃
搅拌溶清后加入活性炭，搅拌1小时后过滤，将滤液真空旋干，
90℃
干燥6小时，得
25g
橙红色固体荧光素钠，纯度
99.94
％，收率
92.5
％
。
[0030]核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz
，
D2O):
δ
6.52(dd
，
2H),6.91(d
，
1H),6.40(d
，
1H)
，
6.91(d
，
1H)6.52(dd
，
2H)
，
6.40(d
，
1H)
，
7.75(d
，
1H)
，
7.44(td
，
1H)
，
7.23(td
，
1H)
，
6.55(d
，
1H)。
[0031]实施例2[0032]往玻璃瓶中加入
50g
邻苯二甲酸酐，
90g
间苯二酚，
3.5g
硫酸氢钾，升温至
195℃
，固体融化成溶液后搅拌
25
分钟，变稠后停止搅拌，保温反应
2h
，得荧光素固体，加入5％的氢氧化钠溶解，于
5℃
缓慢滴加
6mol/L
盐酸调节
ph
＝
2.0
，得红色沉淀，过滤，滤饼用蒸馏水在
80℃
搅拌
30
分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得
98.7g
荧光素，纯度
86
％，收率
88.1
％
。
[0033]往三口玻璃瓶中加入
98g
荧光素，
196ml
乙酸酐，升温至
100℃
，保温反应
3h
，降温析晶，过滤，干燥，分别用2倍体积丙酮和1倍体积甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得
78.8g
黄色粉末状双乙酰荧光素，纯度
99.6
％，收率
64
％
。
[0034]在反应器中加入
78g
双乙酰荧光素，加入6倍体积
1mol/L
氢氧化钠溶液升温至
80℃
充分搅拌至固体全部溶解，过滤，降温至
2℃
后缓慢往滤液中滴加冰醋酸调节
ph
＝
1.0
，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼加入4倍体积纯化水，加入
20
％氢氧化钠溶液调节
ph
＝
9.0
，
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种高纯度荧光素钠的制备方法，其特征在于，合成反应路线为：
2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)
缩合反应：在反应器中加入邻苯二甲酸酐
、
间二苯酚
、
硫酸氢钾或硫酸氢钠，升温至
190℃
～
210℃
，固体融化成溶液后搅拌
20
‑
30
分钟，变稠后停止搅拌，保温反应
2h
，加入5％～6％氢氧化钠溶解后，于2～
8℃
缓慢滴加
6mol/L
盐酸调节
ph
＝1～2，得红色沉淀，过滤，滤饼用纯化水在
80℃
搅拌
30
分钟，过滤，得红色沉淀，干燥，得荧光素；
(2)
乙酰化：在反应器中加入荧光素
、
乙酸酐，升温至
100
‑
110℃
，保温反应3‑5小时，降温析晶，过滤，干燥，分别用丙酮和甲基叔丁基醚先后常温打浆，过滤，干燥，得黄色粉末状双乙酰荧光素；
(3)
成盐：在反应器中加入双乙酰荧光素，加入6倍体积
1mol/L
氢氧化钠溶液升温至
80℃
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖树生，何毅，李柏霖，陈永宁，韦思遥，吴水华，
申请(专利权)人：广西梧州制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：