AXL制造技术

本文描述了抑制

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AXL化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据
35U.S.C.
§
119(e)
要求
2021
年5月
21
日提交的美国临时申请第
63/191,631
号的优先权，其公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文
。
[0003]专利技术背景
[0004]AXL
是属于
TAM
家族的受体酪氨酸激酶
(receptor tyrosine kinase
；
RTK)。AXL
调节重要过程如细胞生长
、
迁移
、
聚集和细胞凋亡
。AXL
可通过多种机制，包括配体依赖性和配体非依赖性机制来激活
。
一旦激活，
AXL
参与多种信号通路，包括导致癌细胞增殖的
RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK
通路以及负责若干促存活蛋白质的
PI3K/AKT
通路
。
[0005]已显示
AXL
在多种恶性病中过度表达
。
在癌症情况下，
AXL
过度表达与不良患者存活和抗性机制
(
靶向和非靶向
)
相关
。
[0006]鉴于将
AXL
抑制与例如癌症的疾病相联系的研究，本领域中需要新型r/>AXL
抑制剂
。
本公开解决此需求并提供优于先前
AXL
抑制剂的额外优点
。

技术实现思路

[0007]本公开涉及抑制
AXL
的活性的化合物
。
所述化合物由式
(I)
表示：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐
、
水合物或溶剂化物，其中
R1、R5、
环
A
以及顶点
G1、G2、G3、G4和
G5具有下文中所定义的含义
。
[0010]在一个相关方面，本文提供了用于治疗受试者
(
例如，人类
)
中的由
AXL
介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本文所描述的
AXL
抑制剂
。
如下文所描述，由
AXL
介导的疾病和病症包括癌症
、
炎症
、
自身免疫性病症和代谢病症
。
可完全或部分地通过调节
AXL
活性而治疗或预防的其他疾病
、
病症和疾患是本文所提供的
AXL
抑制剂化合物的候选适应症
。
[0011]本文还提供了所描述的
AXL
抑制剂以及一种或多种如下文所描述的额外药剂的用途
。
具体实施方式
[0012]在进一步描述本公开之前，应理解，本公开不限于本文所阐述的特定实施方案，并且还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的而不旨在具限制性
。
[0013]在提供值范围时，应理解本公开涵盖所述范围的上限与下限之间的每个中间值
(
除非上下文另外明确指出，否则达到下限单位的十分之一
)
和该所陈述范围内的任何其他所陈述或中间值
。
这些较小范围的上限和下限可独立地包括于较小范围内并且也涵盖于本
公开内，在所陈述范围内受到任何特定排他性限制
。
当所陈述的范围包括界限中的一者或两者时，排除那些所包括的界限中的任一者或两者的范围也包括于本公开中
。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员所理解相同的含义
。
[0014]除非本文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一
(a/an)”和“所述”包括复数个指示物
。
应进一步注意，权利要求书可撰写为排除任何任选的要素
。
因而，此陈述旨在与对权利要求要素的引述结合充当使用例如“仅仅
(solely)”、“仅
(only)”等的此类排他性术语或使用“负性”限制的前提基础
。
[0015]本文所论述的公开仅仅提供其在本申请的申请日之前的公开内容
。
此外，所提供的公开日期可能与可能需要独立确认的实际公开日期不同
。
[0016]定义
[0017]除非另外指示，否则以下术语旨在具有以下阐述的含义
。
其他术语在整个说明书中他处定义
。
[0018]除非另外陈述，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指具有所指定的碳原子数目的饱和直链或支链烃基
(
即，
C1‑8意指一至八个碳
)。
烷基可包括任何数目的碳，例如
C1‑2、C1‑3、C1‑4、C1‑5、C1‑6、C1‑7、C1‑8、C1‑9、C1‑
10
、C2‑3、C2‑4、C2‑5、C2‑6、C3‑4、C3‑5、C3‑6、C4‑5、C4‑6和
C5‑6。
烷基的实例包括甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
叔丁基
、
异丁基
、
仲丁基
、
正戊基
、
正己基
、
正庚基
、
正辛基等
。
[0019]术语“羟烷基”是指具有所指示数目的碳原子
(
例如
C1‑6或
C1‑8)
并且被一个或两个羟基
(OH)
取代的烷基
。
[0020]术语“羟基卤烷基”是指具有所指示数目的碳原子
(
例如
C1‑6或
C1‑8)
并且被一个或两个羟基
(OH)
和一个至六个卤素原子
(
例如
F、Cl)
取代的烷基
。
[0021]术语“亚烷基”是指具有指示碳原子数目并且连接至少两个其他基团
(
即二价烃基
)
的直链或支链饱和脂族基
。
与亚烷基连接的两个部分可与亚烷基的同一原子或不同原子连接
。
例如，直链亚烷基可为
‑
(CH2)
n
‑
的二价基团，其中
n
为
1、2、3、4、5
或
6。
代表性亚烷基包括但不限于亚甲基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种由式
(I)
表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
G1为
N
或
CR
G1
；
G2为
CR
G2
或
N
；
G3为
CR
G3
或
N
；
G4为
CR
G4
或
N
；
G5为
CR
G5
或
N
；
R
G1
选自由以下组成的组：
H、C1‑3烷基
、
卤素
、C1‑3卤烷基和
CN
；每个
R
G2
、R
G3
、R
G4
和
R
G5
独立地选自由以下组成的组：
H、
卤基
、CN、C1‑7烷基
、C3‑7环烷基
、C1‑3卤烷基
、
‑
O
‑
C1‑3烷基
、
‑
O
‑
C1‑3卤烷基
、
‑
NR
a
R
b
和具有1‑3个选自由
O、N
和
S
组成的组的杂原子环顶点的4至8元杂环烷基，并且其中环烷基和杂环烷基被0‑3个独立地选自以下的基团取代：卤基
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤烷基
、C1‑4羟烷基
、
‑
O
‑
C1‑4烷基和
OH
；
A
为选自由以下组成的组的稠环：环庚烷
、
环己烷
、
环戊烷
、
氮杂环庚烷
、1,4
‑
氧氮杂环庚烷
、1,4
‑
二氮杂环庚烷
、
氧杂环庚烷
、
四氢吡喃
、
哌啶
、
双环
[4.2.1]
壬烷
、
双环
[4.1.1]
辛烷
、
螺
[4.6]
十一烷
、1
‑
氮杂螺
[4.6]
十一烷和环辛烷，其中的每一者被1至4个
R2取代，并且进一步被0或1个邻接于氮原子的氧代基
(
＝
O)
取代；其中当
A
为哌啶或
1,4
‑
氧氮杂环庚烷时，
G1为
N
；
R1选自由以下组成的组：
i)
苯基或具有1‑3个选自由
O、N
和
S
组成的组的杂原子环顶点的5至6元杂芳基，并且其中每个苯基和杂芳基被0‑3个
R3取代；
ii)4
至8元杂环烷基，其具有1‑3个选自由
O、N
和
S
组成的组的杂原子环顶点，被0‑3个
R4取代基取代，并且进一步被0或1个邻接于氮原子的氧代基
(
＝
O)
取代；和
iii)
被0‑3个
R4取代基取代的
C3‑7环烷基；每个
R2独立地选自由以下组成的组：
C1‑7烷基
、C3‑7烯基
、C3‑7炔基
、C3‑7环烷基
、
‑
Y1‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
Y1‑
O
‑
C3‑7环烷基
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
C1‑7烷基
、
‑
C(O)
‑
C3‑7环烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑7烷基
、
‑
S(O)2‑
C3‑7环烷基
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、4
至8元杂环烷基
、
‑
NR
a
‑
(4
至8元杂环烷基
)、
‑
C(O)
‑
(4
至8元杂环烷基
)、
‑
X1‑
(4
至8元杂环烷基
)
和
‑
O
‑
X1‑
(4
至8元杂环烷基
)
，其中所述杂环烷基具有1‑3个选自由
O、N
和
S
组成的组的杂原子环顶点，并且其中所述环烷基和所述杂环烷基被0‑3个独立地选自以下的基团取代：卤基
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤烷基
、C1‑4羟烷基
、
‑
O
‑
C1‑4烷基和
OH
；每个
R3独立地选自由以下组成的组：卤素
、CN、C1‑7烷基
、C2‑7烯基
、C3‑7炔基
、C3‑7环烷基
、C1‑6卤烷基
、C1‑6羟烷基
、C1‑6卤羟烷基
、
‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
O
‑
C3‑7环烷基
、
‑
O
‑
C1‑6卤烷基
、
‑
X1‑
CN、
‑
X1‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
O
‑
Y1‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
X1‑
NR
a
R
b
、
‑
O
‑
Y1‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)(NH)
‑
C1‑7烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑7烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑7卤烷基
、
‑
S(O)2‑
C3‑7环烷基
、
‑
S
(O)2‑
Y1‑
O
‑
C1‑3烷基
、
‑
S(O)2‑
C4‑7杂环烷基
、
‑
C(O)NH
‑
(4
至8元杂环烷基
)、4
至8元杂环烷基和
‑
O
‑
X1‑
(4
至8元杂环烷基
)
，其中所述杂环烷基具有1‑2个选自由
O、N
和
S
组成的组的杂原子环顶点；其中所述环烷基和所述杂环烷基被0‑3个独立地选自以下的基团取代：卤基
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤烷基
、C1‑4羟烷基
、
‑
O
‑
C1‑4烷基和
OH
；每个
R4独立地选自由以下组成的组：卤基
、
羟基
、CN、
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基
、
‑
S(O)2‑
C3‑7环烷基
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
C1‑7烷基
、
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
C3‑7环烷基
、
‑
C(O)O
‑
C1‑7烷基
、
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑7烷基和
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C3‑7环烷基，其中
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
C1‑7烷基
、
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
C3‑7环烷基
、
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C1‑7烷基和
‑
NR
a
‑
S(O)2‑
C3‑7环烷基不直接与
R1的所述4至8元杂环烷基的氮原子环成员连接以形成
N
‑
N
键；
R5选自由以下组成的组：
H、C1‑4烷基和
‑
NH2；每个
X1为
C1‑7亚烷基或
C3‑7亚环烷基；每个
Y1为
C2‑7亚烷基或
C3‑7亚环烷基，其中两个连接的杂原子不与共同碳原子连接；每个
R
a
和
R
b
独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑7烷基
、C1‑7卤烷基
、C1‑4烷氧基
C1‑4烷基和
C3‑7环烷基；或
R
a
和
R
b
与其所连接的氮一起形成具有0‑2个选自由
O、N
和
S
组成的组的额外杂原子环顶点并且被0‑3个独立地选自以下的基团取代的4‑8元杂环烷基环：卤基
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤烷基
、C1‑4羟烷基
、
‑
X1‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
O
‑
C1‑4烷基
、
氧代基和
OH。2.
如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G1为
N。3.
如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G1为
CH。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G2为
CH
或
CF。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G3选自由以下组成的组：
CH、C(CH3)
和
N。6.
如权利要求1‑5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G4为
CH
或
N。7.
如权利要求1‑6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G5为
CH
或
N。8.
如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G1为
N
并且
G2为
CH。9.
如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G3为
CH。10.
如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G4为
CH。11.
如权利要求
10
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
G5为
CH。12.
如权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环
A
具有选自由以下组成的组的式：其中的每一者被1至4个
R2取代
。13.
如权利要求
12
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环
A
具有式：
14.
如权利要求
13
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个
R2为
‑
NR
a
R
b
。15.
如权利要求1至
14
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为被1‑3个
R3取代的苯基
。16.
如权利要求1至
15
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个
R3独立地选自由以下组成的组：卤素
、CN、C1‑7烷基
、C2‑7烯基
、C3‑7炔基
、C3‑7环烷基
、C1‑6卤烷基
、C1‑6羟烷基
、C1‑6卤羟烷基
、
‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
O
‑
C3‑7环烷基
、
‑
O
‑
C1‑6卤烷基
、
‑
X1‑
CN、
‑
X1‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
O
‑
Y1‑
O
‑
C1‑7烷基
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
X1‑
NR
a
R
b
、
‑
O
‑
Y1‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)(NH)
‑
C1‑7烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑7烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑7卤烷基
、
‑
S(O)2‑
C3‑7环烷基和
‑
S(O)2‑
Y1‑
O
‑
C1‑3烷基，其中所述环烷基被0‑3个独立地选自以下的基团取代：卤基
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤烷基
、C1‑4羟烷基
、
‑
O
‑
C1‑4烷基和
OH。17.
如权利要求1至
15
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个
R3独立地选自由以下组成的组：卤素
、CN、C1‑4烷基
、C3‑6环烷基
、C1‑4卤烷基
、C1‑4羟烷基
、C1‑4卤羟烷基
、
‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
O
‑
C3‑6环烷基
、
‑
O
‑
C1‑4卤烷基
、
‑
X1‑
CN、
‑
X1‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
O
‑
Y1‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
X1‑
NR
a
R
b
、
‑
O
‑
Y1‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)2‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)(NH)
‑
C1‑4烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑4卤烷基
、
‑
S(O)2‑
C3‑6环烷基
、
‑
S(O)2‑
Y1‑
O
‑
C1‑3烷基
、
‑
S(O)2‑
(4
至6元杂环烷基
)、
‑
C(O)NH
‑
(4
至6元杂环烷基
)、4
至6元杂环烷基和
‑
O
‑
X1‑
(4
至6元杂环烷基
)
，其中所述杂环烷基具有1‑2个选自由
O、N
和
S
组成的组的杂原子环顶点；其中所述环烷基和所述杂环烷基被0‑3个独立地选自以下的基团取代：卤基
、CN、C1‑4烷基
、C1‑4卤烷基
、C1‑4羟烷基
、
‑
O
‑
C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：