用于治疗胰腺癌的自分泌运动因子制造技术

一种用于在治疗患者的胰腺癌的方法中使用的自分泌运动因子

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胰腺癌的自分泌运动因子(ATX)抑制剂
[0001]本申请要求
2021
年6月9日提交的
GB2108245.8
的优先权，其内容和要素通过引用并入本文用于所有目的
。


[0002]本专利技术涉及用于在胰腺癌的治疗方法中使用的化合物或其药学上可接受的盐，并且涉及包括所述化合物的组合方法
。

技术介绍

[0003]胰腺癌是胰腺的恶性肿瘤
。
胰腺癌被称为“沉默”疾病，因为早期胰腺癌通常不会引起症状
。
因此难以在其早期阶段进行检测
。
[0004]胰腺癌是最致命的癌症类型之一，5年存活率非常低，仅为7％
。
仅有
25
％的胰腺癌患者在诊断时是手术候选人，而在接受手术切除的患者中，只有约
20
％的寿命超过5年
。
用吉西他滨进行的化疗是一种标准治疗，响应率为5‑
10
％，并且平均中位总存活期为6个月
(Burris
等人
,1997)。
[0005]胰腺导管腺癌
(PDAC)
是最普遍的胰腺癌形式，随着世界范围内死亡率的增加，这是一个日益严重的健康问题，对我们的医疗保健系统造成了巨大的经济负担，并显著影响了患者的生活质量
。
据预测，
PDAC
将成为一些地区癌症死亡的第二大原因
。
在西方世界，胰腺癌的发病率正在增加，并且需要更好地了解与这种疾病相关的风险因素和症状，以告知保健专业人员和普通人群潜在的预防和
/
或早期检测措施
。
目前缺乏可以提高患者存活率的早期检测治疗方法
。
[0006]胰腺癌进展通常以明显的促结缔织增生反应
(
包括成纤维细胞
、
免疫细胞和致密的细胞外基质
)
为特征
。
转化生长因子
‑
β
(TGF
‑
β
)
途径是已被鉴定为该疾病的发病机理的主要贡献因子的信号传导系统之一
(Truty
和
Urrutia,2007)。
由于高度纤维化的肿瘤微环境，常规化疗和放疗在胰腺肿瘤中仅具有中度的抗肿瘤活性
。
类似地，在其他癌症类型中高度有效的免疫疗法
(
诸如
α
‑
PD
‑1疗法
)
已被证明在胰腺癌中无效
。
因此，迫切需要新的胰腺癌治疗方法
。
[0007]现在越来越多的证据支持溶血磷脂酸
(LPA)
在调控胰腺癌发生
、
进展和转移中的生理作用
(Chen
等人
,2021)。LPA
是一种生物活性磷脂，其与至少六种受体
LPAR1
‑6接合，这些受体各自与参与各种细胞活性诸如细胞迁移
、
增殖和分化的不同
G
蛋白偶联
。LPA
存在于各种生物流体中，并且其在血浆中的水平在其在凝血中的作用方面得到了很好的表征
。
[0008]LPA
由细胞外
lysoPLD
自分泌运动因子
(autotaxin,ATX)(
也称为外核苷酸焦磷酸酶
/
磷酸二酯酶
2(ENPP2))
从溶血磷脂酰胆碱
(LPC)
生成
。
已报道，在包括胰腺癌在内的多种癌症中
ATX
表达增加
。
已报道，胰腺癌患者的胰腺组织中
ATX
和
LPA
均过表达，并因此
ATX
‑
LPA
轴可代表胰腺癌中的潜在靶标
。
[0009]在胰腺癌治疗中，对靶向疗法的需求日益增加
。
靶向疗法针对存在于肿瘤中的特异性受体或酶，并且不像传统治疗方法如化疗那样损害健康组织
。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及用于在胰腺癌的治疗中使用的化合物
。
所述化合物是
ATX
抑制剂
。
本专利技术人认识到
ATX
抑制剂在用于治疗胰腺癌的靶向疗法中可能有用
。
[0011]在第一方面，本专利技术提供了一种式
I
的化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其用于在治疗患者的胰腺癌中使用
。
所述式
I
的化合物在本文中可称为“化合物
1”。
[0014]术语胰腺癌包括任何外分泌或神经内分泌胰腺癌类型
。
在一些情况下，其中所述胰腺癌是胰腺导管腺癌
(PDAC)。PDAC
是最普遍的胰腺肿瘤疾病，占所有胰腺恶性肿瘤的
90
％以上
。
[0015]合适地，化合物1以包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂
、
载剂或赋形剂的药物组合物施用
。
优选地，但不是必须地，所述药物组合物适合口服施用
。
[0016]在一些情况下，所述治疗是组合疗法并且包含一种或多种另外的化疗剂和
/
或
TGF
‑
β
途径抑制剂
。
本专利技术人已经观察到，化合物1与批准的化疗剂一起施用既改善了肿瘤生长抑制又降低了在单独的化疗剂中观察到的副作用
。
[0017]例如，所述方法可包括施用治疗有效量的另外的化疗剂，任选地两种另外的化疗剂
。
合适的化疗剂包括吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇
。
因此，本专利技术的方法可包括施用吉西他滨和
/
或白蛋白结合型紫杉醇
。
[0018]本专利技术人已经观察到，当施用
TGF
‑
β
途径抑制剂时，改善了治疗结果，特别是在患者生存方面
。
合适的
TGF
‑
β
途径抑制剂可包括加鲁色替
(galunisertib)、
伐托色替
(vactosertib)、LY3200882
和
AVID200。
[0019]因此，在一些情况下，所述方法包括施用治疗有效量的
TGF
‑
β
途径抑制剂，例如加鲁色替
。
在一些情况下，所述方法包括化合物1或其药学上可接受的盐
、TGF
‑
β
途径抑制剂和另外的化疗剂
、
任选地两种另外的化疗剂的三联疗法...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
I
的化合物：或其药学上可接受的盐，其用于在治疗患者的胰腺癌的方法中使用
。2.
根据权利要求1所述使用的化合物或盐，其中所述胰腺癌是胰腺导管腺癌
(PDAC)。3.
根据权利要求1或权利要求2所述使用的化合物或盐，其中所述式
I
的化合物以包含所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂
、
载剂或赋形剂的药物组合物施用；其中所述药物组合物适合口服施用
。4.
根据任一前述权利要求所述使用的化合物或盐，其中所述方法包括施用治疗有效量的另外的化疗剂
。5.
根据权利要求4所述使用的化合物或盐，其中所述另外的化疗剂是吉西他滨
。6.
根据权利要求4所述使用的化合物或盐，其中所述另外的化疗剂是白蛋白结合型紫杉醇
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z，
申请(专利权)人：伊昂克图拉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：