吡唑乙酸衍生物的中间体制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了制备式Ⅱ化合物的新方法，包括在碱存在下使式Ⅲ的４－羟基吡唑与式Ⅳ的苄基卤反应， 式中取代基定义见说明书。本发明专利技术还包括制备式Ⅲ化合物的新方法。式Ⅱ和式Ⅲ化合物是吡唑乙酸衍生物类高效系统杀真菌剂的中间体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备吡唑乙酸衍生物中间体的新方法和所述方法所制备的新中间体。用本专利技术方法可制备的中间体来制造的吡唑乙酸衍生物是已知的，在文献中它是作为抗植物毒性真菌的高效系统杀真菌剂，并用于保护在农业和园艺中裁培的植物。从EP-A-433899，WO94/17060和JP-05/201980中可已知这样的吡唑乙酸衍生物。但是，所介绍的方法包括多重步骤而且总产率也较低。从工业生产出发，仍然强烈地需要简化和改进方法和寻求高产率的合成路线。根据本专利技术已发现可以高产率制得式I化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，R3是任选取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。本方法中R3定义的基团并不是很严格的，它们包括一般带有不限类别取代型的芳基，当然它们仅仅受要与本新方法的中间体或反应条件相适应的限制。最好R3的定义与EP-A 433899所公开的化合物相一致。因此该文献对R3的定义也并入本专利技术作为参考。更好地，亚基团R3是任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基所取代的苯基。其中最佳的取代基为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、氯甲基或三氟甲基。R3最好为二氯苯基。而R1和R2最好为甲基。如果不是R3为任选取代苯基的式I的苄基衍生物，而是WO94/17060的杂酰氧基衍生物，使用本专利技术方法也可以制备，此时是使用适宜的杂酰基原料来代替式IV的苄基化合物和与式III化合物反应。请参见WO94/17060在反应路线1的式VII或VIII。制备式I的杀真菌吡唑乙酸衍生物的关键中间体是式II的吡唑乙酸衍生物 其中R1，R2和R3如式I所定义。从式II的关键中间体，使用本身已知的方法可制得式I化合物。此方法包括第一步活化乙酸基团的α—位和使式II化合物与羟亚甲基化(hydroxymethylenating)试剂或成肟试剂反应，然后进行甲基化步骤，分别生成式Ia和Ib化合物。这些化合物也可以再转化为N—甲酰胺，例如式Ic化合物，是通过常规的转酰氨基反应实现的。合成方案1概括描述了基本反应路线。这方法本身从EP-A—433899，JP—05/201980和EP-A—499823是可以已知的。合成方案1 甲氧基—亚甲基化步骤(式II→式Ia)是这样进行的在有或没有惰性溶剂下使式II中间体与甲酸甲酯和碱反应，生成式II化合物的羟—亚甲基化形式，如需要可以将它分离出来。得到的羟—亚甲基化产物再与甲基化试剂进行甲基化反应。较好地，甲基化步骤也在有或没有惰性溶剂和碱性条件下进行。反应温度范围是约-78℃至使用溶剂的沸点，最好0-150℃。可使用的惰性溶剂包括芳烃，如苯，甲苯等；醚，如二乙醚，四氢呋喃等；极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；或它们之中两个或更多的混合物，可使用的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠等；碱金属氢化物，如氢化钠等；碱金属醇淦，如甲醇钠等；碱金属碳酸盐，如碳酸钾等。甲基化试剂包括甲基碘，硫酸二甲酯等。另一方案这式II→式Ia的转化也可以这样进行例如通过氧化硒等的氧化可先生成α-酮酯，然后再用Wittig试剂使α—酮酯转化为式I化合物。Wittig试剂是从例如三苯基鏻卤化物和甲氧基甲基氯制备的。这一反应(II→Ia)路线的反应条件可从EP-A 433899中知晓。甲基—肟化步骤(式II→式Ib)是这样进行的使式II的中间体与烷基腈，如叔丁基腈反应。有利地，肟化步骤可在碱存在下和惰性溶剂存在下进行。反应进行的温度为-78℃至所使用溶剂的沸点，最好介于-50—+30℃之间。惰性溶剂、碱和甲基化试剂可分别选自对于甲氧基—亚甲基化反应(式II→式Ia)所给出的各组物质。另一种式II→式Ia的转化方案是用适宜的氧化剂将式II化合物氧化成α-酮酯，然后，再使此酯与氯化甲氧基胺或与氯化羟胺反应，和接着与甲基碘或硫酸二甲酯进行甲基化反应。任选地，式Ia和Ib的酯式化合物也可以通过常规的转酰氨基反应，例如用甲胺处理此酯来转化为胺(即Z为NH)。根据本专利技术，式II化合物 其中R1，R2和R3如式I所定义，的制备方法包括使式III的4—羟基吡唑 其中R1和R2如式I所定义，与式IV的苄基卤在碱存在下反应，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是卤素，最好是溴或氯，和R3如式I所定义。醚化反应步骤(式III＋式IV→式II)是在碱存在下进行，碱可以中和醚化反应产生的氯化氢。适宜的碱包括有机碱或无机碱。如叔胺或碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾、碳酸氢钠或氢化钠。有利地，此反应在惰性溶剂中进行，包括四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜或丙酮。反应温度是不重要的，但最好在0℃至混合物沸点之间，例如室温或+50℃。式III的原料化合物大部是新的。当式III化合物中R1是氢或甲基和R2是甲基时此化合物是从WO94/17060可知的。式III的新化合物是本专利技术方法特别开发的，因此也构成本专利技术的一个方面。式IV的甲基卤是已知的或按照已知方法可以制备的。式IV的许多化合物都是市售可得到的。根据本专利技术的一个主要方面，式III的4—羟基吡唑通过式V化合物在+50—+200℃的温度，最好在+50—+180℃，的内分子成环反应可以得到 其中R1和R2的定义如式I所限定，A是一离去基团。成环反应有利地在无溶剂条件下即加热式V化合物来进行，或在对质子有惰性的溶剂存在下进行，这样的对质子有惰性的溶剂如乙腈、N—甲基吡咯烷酮、N，N—二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯、二氯苯等。如果使用低沸点溶剂，反应最好在压力容器内进行。当使用非极性溶剂时反应速率很低。离去基团最好是从混合酸酐的酰氧基或芳醇即任选取代的酚或硫酚衍生的基团。特别适宜的离去基团A可选自α—和β—萘氧基，苯硫基，4—甲基苯硫基，4—甲氧基苯硫基，4—氯苯硫基，4—乙氧基羰基苯氧基，4—氰基苯氧基，4—苄基苯氧基，4—硝基苯氧基，苯氧基，乙氧基，三氟乙氧基，甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯基磺酰氧基，甲苯甲酰磺酰氧基等。式V化合物从式VI的天冬氨酸衍生物与酰氧化试剂或式VII任选取代的酚或硫酚的缩合反应也可以得到 式中，R1和R2的定义如式I所述，H-A(VII)式中A的定义如式V所述。这一酰氧化或酯化反应可以在酰氧化或酯化反应的标准条件下进行。对于酯化反应，最好先通过在碱(如三乙胺)存在下用乙基或异丁基—氯代甲酸酯处理游离酸来从式VI的酸合成式V化合物，和然后再使所得的反应混合物与式VII的酚或硫酚反应。此反应有利地在如醚类的惰性溶剂中进行，这些醚类溶剂如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷等，或在卤代烷类惰性溶剂中进行，这些卤代烷类溶剂如氯代甲烷，氯仿，CCl4或三氯乙烷。此反应有利地在较低温度下进行，在约-78—+30℃，最好在-30—-10℃下进行。式VI的天门冬酸衍生物可通过下述反应得到，式VIII的马来酸单甲基酯在叔胺如三乙胺存在下与式IX的肼衍生物反应 R1-NH-NH2(IX)式中R1的定义如式I所述，和所得到的式X中间产物与式XI的醛反应 式中R1的定义如式I所述，R2-CHO (XI)上述反应(式VIII→式X→式VI)可在单一容器内按两步反应进行，而无需分离式X的中间体。但是如需要也可以按已知本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅲ所示的４－羟基吡唑的制法，＊＊＊ （Ⅲ）其中，Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１－５］烷基和Ｒ↓［２］是氢或Ｃ↓［１－５］烷基，此方法包括在温度５０－２００℃之间使式Ⅴ所示化合物进行内分子成环反应＊＊＊ （Ⅴ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２ ］如式Ⅲ所定义的，和Ａ是一个离去基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E瓦尔活格尔，E艾兴堡格，
申请(专利权)人：山道士有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]