泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及泛素特异性蛋白酶1抑制剂化合物

【技术实现步骤摘要】
泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及泛素特异性蛋白酶1抑制剂化合物
、
其药学上可接受的盐
、
其酯
、
氘代物或其立体异构体，含有所述化合物
、
其药学上可接受的盐
、
其酯
、
氘代物或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物
、
其药学上可接受的盐
、
其酯
、
氘代物或其立体异构体的方法，以及所述化合物
、
其药学上可接受的盐
、
其酯
、
氘代物或其立体异构体在制备治疗和
/
或预防由
USP1
介导的疾病及相关疾病的药物中的用途
。

技术介绍

[0002]在肿瘤的发生发展中有很多相关的靶点，去泛素化酶
DUB(Deubiquitylating enzyme)
，编码
100
多个人基因编码，分为6个家族，其中泛素
‑
特异性蛋白酶
(USP)
包含
50
多个成员，为
DUB
最大的家族
。
泛素化是一个可逆的过程，
DUB
作用于泛素
‑
蛋白酶体系，裂解赖氨酸和
UBQ
的
C
端之间的异肽键，影响细胞增殖
、
周期
、/>凋亡，
DNA
损伤反应，肿瘤抑制
、
发生和转移
。
[0003]USP1(Ubiquitin specific protease 1
，泛素特异性蛋白酶
1)
是
USP
家族的成员，为包含
Cys90、His593
和
Asp751
三联体结构的半胱氨酸异肽酶
。
人
USP1
基因克隆于
1998
年，编码一个
785
个氨基酸的蛋白质
。
正常状态
USP1
是相对无活性的，与
UAF1(USPl
‑
associated factor1
，
USP1
相关因子1，一个含有
WD40
重复序列结合并调节
USP1
活性的辅助因子
)
结合成异二聚复合物后被活化，发挥去泛素化酶作用，稳定复制叉，定位于细胞核中
。
[0004]USP1
在乳腺癌
、
卵巢癌等癌症中高表达，其他癌症中也存在表达升高，
USP1
过表达与乳腺癌
/
卵巢癌
BRCA1
缺乏相关
。USP1
去泛素化参与癌症相关的各个过程，作用于范可尼贫血
(Fanconi anemia
，
FA)、
跨损伤合成
(Translesion DNA synthesis
，
TLS)、
细胞分化等途径
。
其中
FA
中，
USP1
将
FANCD2(Fanconi anaemia group D2 protein
，范可尼贫血组蛋白
D2)
去泛素化；
TLS
中，
USP1
将
PCNA(Proliferating cell nuclear antigen
，增殖细胞核抗原
)
去泛素化；在细胞分化中，
USP1
影响
ID(DNA
结合蛋白抑制剂家族
)
的泛素化，调控细胞增殖和分化
。
[0005]这些
DNA
损伤响应
(DNA damage response
，
DDR)
途径对于由
DNA
交联剂
(
如顺铂和紫外线辐射等
)
诱导的
DNA
损伤的修复至关重要
。TLS
途径中，
USP1
影响的
PCNA
与
USP1/UAF1、BRCA1/2
共同参与
DNA
断裂修复
。
复制叉停滞后，
RAD18
介导的
PCNA
单泛素化促进
PCNA
结合从复制型聚合酶
(pol
δ
/
ε
)
转换为
TLS
聚合酶
(
如
POLK)
，通过
TLS
聚合酶绕过病灶后，
USP1
再使
PCNA
去泛素化，促进
PCNA
结合转换回复制性聚合酶
。
抑制
USP1
会导致复制叉不稳定，并与
BRCA
突变具有合成致死性
。
[0006]USP1
抑制剂抑制
PCNA
与
USP1/UAF1、BRCA1/2
共同参与的
DNA
断裂修复，使复制叉不稳定
。
因此来看，使用小分子抑制剂来抑制
USP1
具有潜力用于治疗癌症和其它疾病，尚无商业化或尚未临床开发
。
烯基，
C2‑6炔基，任选被氘代的
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、C1‑6烷基氨酰基
、C1‑6烷基酰氨基
、C1‑6烷基磺酰氨基
、C1‑6烷基氨基磺酰基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基；
[0020]每一
R
c
分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基；
[0021]为单键或双键，且相邻的不同时为双键；
[0022]s
为1‑4的整数；
[0023]每一
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
通式
(I)
所示的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
酯
、
氘代物或其立体异构体，其中，
X1、X2分别独立地选自
N、C
或
CR
a
；
X4选自
N
或
C
；
X3、X5分别独立地选自
N、NR
a
、C、CR
a
或
CR
a
R
b
；
R1、R2分别独立地选自氘，氢，羧基，氰基，硝基，氨基，卤素，
C2‑6烯基，
C2‑6炔基，任选被氘代的
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、
卤代
C1‑6烷基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基或卤代
C1‑6烷氧基；每一
R3、
每一
R5分别独立地选自氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，磺酰氨基，任选被1‑4个取代基
Q1取代的
C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基
、C1‑6烷基羰基
、C1‑6烷氧基羰基
、C1‑6烷基氨酰基
、C1‑6烷基酰氨基
、C1‑6烷基磺酰基
、C1‑6烷基磺酰氨基
、C1‑6烷基氨基磺酰基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷基
、
‑
(L1)
m
‑
C2‑6烯基
、
‑
(L1)
m
‑
C2‑6炔基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷氧基
、
‑
(L1)
m
‑6‑
10
元芳基
、
‑
(L1)
m
‑5‑
12
元杂芳基
、
‑
(L1)
m
‑3‑8元环烷基或
‑
(L1)
m
‑3‑8元杂环基；每一
R4分别独立地选自卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，硝基，任选被1‑4个取代基
Q1取代的
C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基
、C1‑6烷基羰基
、C1‑6烷氧基羰基
、C1‑6烷基氨酰基
、C1‑6烷基酰氨基
、C1‑6烷基磺酰基
、C1‑6烷基磺酰氨基
、C1‑6烷基氨基磺酰基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷氧基
、
‑
(L1)
m
‑6‑
10
元芳基
、
‑
(L1)
m
‑5‑
12
元杂芳基
、
‑
(L1)
m
‑3‑8元环烷基或
‑
(L1)
m
‑3‑8元杂环基；每一
Q1分别独立地选自氘，氰基，羧基，羟基，氨基，卤素，任选被1个或多个取代基
q
取代的
C1‑6烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、C1‑6烷基氨酰基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
‑
(L1)
m
‑6‑
10
元芳基
、
‑
(L1)
m
‑5‑
12
元杂芳基
、
‑
(L1)
m
‑3‑
12
元环烷基或
‑
(L1)
m
‑3‑
12
元杂环基，每一
q
分别独立地选自氘
、
卤素
、
羧基
、
羟基
、
氰基
、
硝基
、
氨基
、C1‑6烷基
、
羟基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基
、C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、
‑
CO
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH2、
‑
CO
‑
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、
卤代
C1‑6烷基和卤代
C1‑6烷氧基；每一
L、
每一
L1分别独立地选自
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
NR
c
‑
、
‑
CR
a
R
b
‑
；每一
R
a
、
每一
R
b
分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
C1‑6烷基，
C2‑6烯基，
C2‑6炔基，任选被氘代的
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、C1‑6烷基氨酰基
、C1‑6烷基酰氨基
、C1‑6烷基磺酰氨基
、C1‑6烷基氨基磺酰基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基；
每一
R
c
分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基；
‑‑‑‑‑‑
为单键或双键，且相邻的
‑‑‑‑‑‑
不同时为双键；
s
为1‑4的整数；每一
m、m1、n、t
分别独立地为0‑4的整数
。2.
如权利要求1所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
酯
、
氘代物或其立体异构体，其中，
X1、X2分别独立地选自
N、C
或
CH
；
X4选自
N
或
C
；
X3、X5分别独立地选自
N、NH、C、CH
或
CH2；
R1、R2分别独立地选自氘，氢，卤素，任选被氘代的
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、
卤代
C1‑6烷基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基或卤代
C1‑6烷氧基；每一
R3、
每一
R5分别独立地选自氘，卤素，任选被1‑4个取代基
Q1取代的
C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷氧基
、
‑
(L1)
m
‑
苯基
、
‑
(L1)
m
‑5‑6元杂芳基
、
‑
(L1)
m
‑3‑6元环烷基或
‑
(L1)
m
‑3‑6元杂环基；每一
R4分别独立地选自卤素，任选被1‑4个取代基
Q1取代的
C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷基
、
‑
(L1)
m
‑
C1‑6烷氧基
、
‑
(L1)
m
‑
苯基
、
‑
(L1)
m
‑5‑6元杂芳基
、
‑
(L1)
m
‑3‑6元环烷基或
‑
(L1)
m
‑3‑6元杂环基；每一
Q1分别独立地选自氘
、
卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6烷基氨基
、
二
(C1‑6烷基
)
氨基
、C1‑6烷基氨酰基
、
羟基
C1‑6烷基
、
氨基
C1‑6烷基
、
羧基
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷氧基；每一...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，
申请(专利权)人：轩竹生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：