一类苯酚制造技术

本发明专利技术公开了一类苯酚

【技术实现步骤摘要】
一类苯酚
‑
1,3
‑
噁唑/二氢咪唑
‑2‑
酮/硫酮类化合物及其合成和用途


[0001]本专利技术涉及一类苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物及其制法，及其在制备治疗胃炎
、
胃溃疡
、
尿路结石
、
尿路炎症等药物和尿素类肥料
、
动物饲料添加剂中的应用
。
技术背景
[0002]幽门螺旋杆菌
(Helicobacter pylori
，
HP)
是一种螺旋形的革兰阴性厌氧菌，能在人胃强酸性条件下生存，可引发一系列的疾病，包括胃肠道炎症
、
胃溃疡
、
胃癌
、
肾结石和肾盂肾炎等
。
[0003]尿素酶
(Urease)
又名尿素酰胺水解酶，能快速催化水解尿素生成氨
。HP
通过产生尿素酶来水解体内的尿素释放氨，中和胃酸，使得
HP
能在胃酸环境下生存，因此，尿素酶是幽门螺旋杆菌的主要毒力因子
。
解脲支原体
(Ureaplasma urealyticum)
等感染尿道，导致尿液中尿素水解，引起尿液碱化，进而导致
Ca
2+
、Mg
2+
等离子沉淀形成尿路结石等疾病
。
因此，目前治疗尿素酶相关疾病的重要策略之一是使用尿素酶抑制剂
。
尿素酶抑制剂对尿素酶活性的抑制作用显著，尿素酶的活性受到抑制后水解尿素的能力下降，达到降低胃内的氨浓度
、
破坏
HP
生存的微环境的目的，从而根除
HP
，或阻止尿液碱化，防止结石形成并促进原有结石溶解
。
目前，使用抗生素治疗这类疾病存在的主要问题是抗生素耐药问题，导致有效率显著下降甚至无效，特别是对于尿路结石，因抗生素难以达到结石内部，因而难以根治
。
[0004]在农业中，因为土壤尿素酶活性，导致施用的尿素类氮肥迅速分解，造成氨的迅速释放，一方面导致巨大的经济损失，另一方面甚至造成烧苗，给农业生产造成损失
。
在畜牧业中，反刍动物，如奶牛，其瘤胃中的微生物能产生尿素酶，饲料中的尿素会被分解产生氨，而这些微生物可以利用氨合成蛋白质，可以被奶牛利用从而提高产奶量，因此在反刍动物的饲料中添加尿素可以提高经济效益，但若短时间内产生过多的氨，会被瘤胃吸收而引起中毒
。
近些年来，土壤尿素酶抑制剂被广泛应用在农业生产和在反刍动物中的应用研究中，在提高农业生产
、
带动国民经济中发挥着积极作用
。
[0005]尿素酶抑制剂是通过靶向活性位点或模拟尿素酶的底物来设计的，目前已知的尿素酶抑制剂主要分为氧肟酸类
、
磷酰胺类
、
酚醌类
、
杂环类
、
尿素类似物类
、
席夫碱类
、
重金属类及其他天然产物类等
。
目前为止，乙酰氧肟酸是医用领域中唯一获得美国食品和药物管理局
(FDA)
批准上市尿素酶抑制剂，但因其治疗的剂量大
(
成人至少
1000mg/d)
从而导致出现一些不良反应，而高活性的磷酸二酰胺类尿素酶抑制剂在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用
。
因此，迫切需要开发一些具有高活性
、
低毒性的新型尿素酶抑制剂
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于设计并合成一类苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮
(I)
尿素酶抑制剂，在深入研究构效关系的基础上，发现了高活性的新型尿素酶抑制剂，并提供苯
酚
‑
1,3
‑
噁唑
‑
2(3H)
‑
酮
/
硫酮类化合物的制法
。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一类苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物，具有如下结构通式：
[0009][0010]其中，
n
＝0‑3的整数，
X
代表
CH2或
SCH2，
Y
＝
O
或
S
，
Z
代表
O
或
NH
，
R1、R2、R3、R4和
R5相同或不同，代表
H、C1
‑
C6
的烷基
(
优选
Me、Et、i
‑
Pr
或
t
‑
Bu)、
卤素基团
、OR、SR、NHR、N(R)2中的一种或几种，其中
R
为
C1
‑
C6
的烷基
(
优选
Me、Et、i
‑
Pr
或
t
‑
Bu)。
[0011]优选的，本专利技术所述的苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物，
R1、R2、R3、R4和
R5代表
H
，或者，
R1、R2、R3、R4和
R5其中任意一个或两个基团代表
Me、Et、i
‑
Pr、t
‑
Bu、F、Cl、Br、I、OR、SR、NHR
或
N(R)2，其中
R
为
Me、Et
或
Bn
，
R1、R2、R3、R4和
R5中的其余基团为
H。
[0012]本专利技术的优选方案，选自下列各组之任一组：
[0013]R2＝
R3＝
R4＝
R5＝
H,R1＝
H、Me、Et、i
‑
Pr、t
‑
Bu、F、Cl、Br、I、OR、SR、NHR、N(R)2，其中
R
为
Me、Et
或
Bn
；
[0014]R1＝
R3＝
R4＝
R5＝
H,R2＝
Me、Et本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一类苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物，其特征在于具有如下结构通式：其中，
n
＝0‑3的整数，
X
代表
CH2或
SCH2，
Y
＝
O
或
S
，
Z
代表
O
或
NH
，
R1、R2、R3、R4和
R5相同或不同，代表
H、C1
‑
C6
的烷基
、
卤素基团
、OR、SR、NHR、N(R)2中的一种或几种，其中
R
为
C1
‑
C6
的烷基
。2.
根据权利要求1所述的苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物，其特征在于所述
C1
‑
C6
烷基选自
Me、Et、i
‑
Pr
或
t
‑
Bu。3.
根据权利要求1所述的苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物，其特征在于
R1、R2、R3、R4和
R5代表
H
，或者，
R1、R2、R3、R4和
R5其中任意一个或两个基团代表
Me、Et、i
‑
Pr、t
‑
Bu、F、Cl、Br、I、OR、SR、NHR
或
N(R)2，其中
R
为
Me、Et
或
Bn
，
R1、R2、R3、R4和
R5中的其余基团为
H。4.
根据权利要求3所述的苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物，其特征在于
n
＝1‑3的整数，
X
代表
SCH2，
Y
＝
O
或
S。5.
权利要求1‑4任一项所述的苯酚
‑
1,3
‑
噁唑
/
二氢咪唑
‑2‑
酮
/
硫酮化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)2
‑
R1‑3‑
R2‑4‑
R3‑5‑
R4‑6‑
R5取代苯酚在碱性条件下与
ω
‑
溴代羧酸乙酯
O
‑
烃基化反应得到
ω
‑
(2
‑
R1‑3‑
R2‑4‑
R3‑5‑
R4‑6‑
R5取代苯氧基
)
羧酸乙酯
(Ⅱ)
，其中
X
＝
CH2，
n
＝0‑3，或者
(1)
’
将
ω
‑
(2
‑
R1‑3‑
R2‑4‑
R3‑5‑
R4‑6‑
R5取代苯氧基
)
烷基溴在碱性条件下与巯基羧酸乙酯发生
S
‑
烃基化反应，得到
ω
‑
(2
‑
R1‑3‑
R2‑4‑
R3‑5‑
R4‑6‑
R5取代苯氧基
)
羧酸乙酯
(Ⅱ)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖竹平，王怡宁，曾瑶，
申请(专利权)人：吉首大学，
类型：发明
国别省市：