SHP2制造技术

本发明专利技术涉及新颖化合物及其医药组合物，以及用本发明专利技术的化合物及组合物抑制

【技术实现步骤摘要】
SHP2磷酸酶抑制剂及其使用方法
[0001]本申请是中国专利技术专利申请
(
申请日：
2019
年3月
21
日；申请号：
201980034042.8(
国际申请号：
PCT/US2019/023389)
；专利技术名称：
SHP2
磷酸酶抑制剂及其使用方法
)
的分案申请
。
[0002][
相关申请案的交叉引用
][0003]本申请案主张
2018
年3月
21
日申请的美国临时申请案第
62/646,099
号
、2018
年3月
29
日申请的美国临时申请案第
62/649,834
号
、2018
年3月
21
日申请的美国临时申请案第
62/646,083
号
、2018
年4月
24
日申请的美国临时申请案第
62/661,902
号及
2018
年9月
27
日申请的美国临时申请案第
62/737,819
号的权益及优先权，所述申请案中每一者的内容在此以全文引用的方式并入本文中
。
[0004]【
先前技术
】
[0005]含有
Src
同源区
2(SH2)
的蛋白酪胺酸磷酸酶/>2(SHP2)
为由
PTPN11
基因编码的蛋白酪胺酸磷酸酶
。SHP2
含有两个
Src
同源区
2(SH2)NH2端结构域及一个
C
端蛋白酪胺酸磷酸酶结构域
。
其遍在表现于各种组织及细胞类型中
。SHP2
在调控细胞生物过程的各种信号传导路径中起着重要作用，且涉及各种生长因子及细胞介素的信号传导路径
。
在单个信号传导路径内，
SHP2
可同时在细胞内信号传导过程中起积极
(
信号增强
)
作用及消极
(
信号衰减
)
作用
。
据信，
SHP2
通过使其相关信号传导分子去磷酸化，从而使局部信号传导流衰减而起作用
。
然而，
SHP2
活动在大部分信号传导路径
(
例如，生长因子
、
细胞介素及细胞外基质受体
)
中的主要作用为增强信号转导
。
举例而言，
SHP2
为
ERK/MAPK
信号传导路径的正调控剂，其在调控细胞增殖及存活方面起关键作用
。(SHP2
磷酸酶的概述参见
(
例如
)K.S.Grossman
等人
,Adv.Cancer Res.2010,106,53
‑
89
；及其中所引用的参考文献
)。
[0006]在基础状态下，
SHP2
通常由于其
N
端
SH2(N
‑
SH2)
结构域与其催化
(PTP)
结构域之间的分子内相互作用而自动抑制，从而阻断对催化位点的接近
。
活化与
SH2
结构域相互作用的蛋白质诱导使此抑制逆转且允许受质接近催化位点的构形改变
。PTPN11
基因中影响
SHP2
的基础抑制所涉及的
N
‑
SH2
或
PTP
结构域残基的突变产生
SHP2
蛋白的更易活化形式，其会引起不受调控或增加的
SHP2
活性
。SHP2
的此类活化突变体与诸如努南综合征
(Noonan syndrome)
的发育障碍有关，其中几乎
SHP2
的所有突变形式显示增加的
PTP
活性
。
因此，需要
SHP2
磷酸酶抑制剂化合物以及用该化合物治疗癌症及其他病症的方法
。

技术实现思路

[0007]在一些实施例中，本专利技术提供由下式表示的式
Ia
或式
Ib
化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体：
[0008][0009]其中
[0010]D
选自由以下组成的群组：苯基；具有一个或两个各自独立地选自由
S、O
或
N
组成的群组的杂原子的5元或6元杂芳基；及
C3‑6环烷基，其中
D
在可用碳上视情况经一个或两个各自独立地选自
R
D1
的取代基取代，且在氮
(
若存在
)
上视情况经一个或两个各自独立地选自
R
D2
的取代基取代；
[0011]U
为
C、CR4或
N
；
[0012]V
为
C、CR4或
N
；其中
U
或
V
中的至少一者必须为
C、CR4或
N
；
[0013]B
与
D
稠合，使得
D
及
B
共享的两个原子均为碳或一个原子为碳且一个原子为氮；
[0014]R4独立地选自由以下组成的群组：氢
、
‑
C(O)N(R6)2、
‑
N(R6)2及
‑
C1‑3烷基
‑
N(R6)2；
[0015]R6在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：
H、
‑
(C1‑
C6)
烷基
、
‑
C(O)OC1‑4烷基及苯基；
[0016]R
D1
选自由以下组成的群组：羟基
、
氰基
、
卤素及
‑
N(R6)2；
[0017]R
D2
选自
‑
(C1‑
C6)
烷基及苯基；
[0018]X
选自由以下组成的群组：键
、
‑
O
‑
、
‑
NR
X1
‑
及
‑
S(O)
w
‑
(
其中
w
为
0、1
或
2)
；
[0019]R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
X
化合物；或其医药学上可接受的盐，其中；
X
为
‑
CH2‑
、
‑
CH(R
X
)
‑
、
‑
C(R
X
)2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R
X
)
‑
或
‑
O
‑
；
Y
为
C、CH、C(R
Y
)
或
N
；当
Y
为
CH、C(R
Y
)
或
N
时，为单键；或当
Y
为
C
时，为双键；
R1为
L1‑
Cy
B
‑
L2‑
R2；
Cy
B
为苯基；具有1至4个独立地选自氮
、
氧及硫的杂原子的单环5元至6元杂芳基；或具有1至5个独立地选自氮
、
氧及硫的杂原子的双环8元至
10
元杂芳基；其中
Cy
B
经
m
个
R3取代；
Cy
C
为苯并基团；具有1至4个独立地选自氮
、
氧及硫的杂原子的5元至6元杂芳基并基团；3元至7元饱和或部分不饱和环脂族稠合基团；或具有1至2个独立地选自氮
、
氧及硫的杂原子的3元至7元饱和或部分不饱和杂环基团；其中在
Cy
C
为杂环基团或杂芳基并基团时，所述杂原子可出现在
Cy
C
内的任何位置处；且其中在每一情况下
Cy
C
经
n
个
R4取代；
L1为共价键或
‑
C(O)
‑
；
L2为共价键或
C1‑4二价饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中该链的一个或两个亚甲基单元视情况且独立地经以下替换：
‑
CH(R
L
)
‑
、
‑
C(R
L
)2‑
、C3‑5亚环烷基
、
‑
N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
S(O)2‑
；
R2为氢
、R
A
或
R
B
，且在
R2为
R
B
时，
R2经
q
个
R
C
取代；
R3、R4、R
X
、R
Y
及
R
L
在每种情况下独立地为
R
A
或
R
B
且经
r
个
R
C
取代；
R5在每种情况下独立地为
R
A
或
R
B
且经
r
个
R
C
取代；或两个
R5与它们的插入原子一起形成3元至6元碳环稠环或具有1至2个独立地选自氮
、
氧及硫的杂原子的3元至6元杂环稠环；
R
A
在每种情况下独立地为氧代
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：D，
类型：发明
国别省市：