用于制备制造技术

本发明专利技术涉及用于制备

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备CYP11A1抑制剂及其中间体的方法


[0001]本专利技术涉及用于制备
4H
‑
吡喃酮结构化
CYP11A1
抑制剂，如2‑
(
异吲哚啉
‑2‑
基甲基
)
‑5‑
((1
‑
(
甲基磺酰基
)
哌啶
‑4‑
基
)
甲氧基
)
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮
(1A)
及其关键中间体，如2‑
(
氯甲基
)
‑5‑
羟基
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮
(II)、5
‑
羟基
‑2‑
(
异吲哚啉
‑2‑
基甲基
)
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮
(III)、(1
‑
(
甲基磺酰基
)
哌啶
‑4‑
基
)
‑
甲基甲烷磺酸酯
(V')
和
(1
‑
(
甲基
‑
磺酰基
)
‑
哌啶
‑4‑
基
)
甲基4‑
甲基
‑
苯磺酸盐
(V”)
的改善方法
。

技术介绍

[0002]已在
WO 2018/115591
中公开了化学式
(1A)
所示的化合物2‑
(
异吲哚啉
‑2‑
基甲基
)
‑5‑
((1
‑
(
甲基磺酰基
)
哌啶
‑4‑
基
)
甲氧基
)
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮及其衍生物
。
化学式
(1A)
所示的化合物是
CYP11A1
酶的选择性抑制剂并且在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用
。
[0003][0004]WO 2018/115591
公开了根据方案1用于制备化学式
(1A)
所示的化合物的方法
。
[0005][0006]方案1[0007]该方法包括在存在
N,N
‑
二异丙基乙胺
(DIPEA)
的情况下将2‑
(
氯甲基
)
‑5‑
羟基
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮
(II)
与异吲哚啉在乙腈中反应以获得5‑
羟基
‑2‑
(
异吲哚啉
‑2‑
基甲基
)
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮
(III)
，随后在存在碳酸钾碱的情况下与
(1
‑
(
甲基磺酰基
)
哌啶
‑4‑
基
)
甲基甲烷磺酸酯
(V)
在二甲基甲酰胺
(DMF)
中反应
。
通过添加水，用
EtOAc
萃取并蒸干，然后通过柱色谱法纯化，从反应混合物回收化学式
(1A)
所示的化合物
。
[0008]上述方法具有一些缺点
。
获得化学式
(III)
所示的化合物的第一步的得率较差，不高于约
36
％，并且需要大量溶剂
。
最后一步需要蒸干溶剂以获得淡褐色粗产物，所述粗产物需要通过柱色谱法纯化，从而导致得率较差
。
该方法不提供直接从溶剂结晶最终产物的可能性
。
[0009]因此，需要适合于大规模生产化合物
(1A)
及其中间体的更实用且经济的方法
。
[0010]专利技术概述
[0011]现已发现可以使用更实用
、
经济且适用于大规模使用的方法制备化学式
(1A)
所示的化合物及其中间体
。
具体地，可以以显著更高的得率且使用较少的溶剂体积获得化学式
(1A)
所示的化合物及其中间体
。
此外，作为高纯度且浅色的产物直接通过结晶获得化学式
(1A)
所示的化合物而无需通过色谱纯化
。
[0012]因此，本专利技术提供了用于制备化学式
(1A)
所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法
。
[0013][0014]所述方法包括任一种的步骤：
[0015]a)
将化学式
(III)
所示的化合物
[0016][0017]与化学式
(V)
所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，
[0018][0019]其中
LG
是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
[0020]b)
向所述混合物添加丙酮和水；和
[0021]c)
分离化学式
(1A)
所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐；
[0022]或者
[0023]a')
将化学式
(III)
所示的化合物
[0024][0025]与化学式
(V)
所示的化合物在存在碳酸铯和三
[2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基
)
乙基
]胺的情况下在高温下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，
[0026][0027]其中
LG
是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
[0028]b')
向所述混合物添加异丙醇和水；且
[0029]c')
分离化学式
(1A)
所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐
。
[0030]在另一个方面，本专利技术提供了用于制备化学式
(III)
所示的化合物的方法
[0031][0032]所述方法包括任一种的步骤：
[0033]a)
将化学式
(II)
所示的化合物
[0034][0035]与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
[0036]b)
将步骤
a)
的反应混合物转移本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
用于制备化学式
(1A)
所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括任一种的步骤：
a)
将化学式
(III)
所示的化合物与化学式
(V)
所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，其中
LG
是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b)
向所述混合物添加丙酮和水；和
c)
分离化学式
(1A)
所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐；或者
a')
将化学式
(III)
所示的化合物与化学式
(V)
所示的化合物在存在碳酸铯和三
[2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基
)
乙基
]
胺的情况下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，其中
LG
是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b')
向所述混合物添加异丙醇和水；且
c')
分离化学式
(1A)
所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐
。2.
根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤
a)
将化学式
(III)
所示的化合物
与化学式
(V)
所示的化合物在存在碳酸铯的情况下在环丁砜中反应，其中
LG
是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b)
向所述混合物添加丙酮和水；和
c)
分离化学式
(1A)
所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐
。3.
根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤
a)
，所述反应温度为约
70
至约
90℃。4.
根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中通过添加丙酮，然后添加水实施步骤
b)。5.
根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤
b)
，丙酮与水之比为按体积约1：1至约1：
3。6.
根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤
b)
之后，所述温度为约
45℃
至约
60℃。7.
根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤
c)
之前，将所述混合物冷却至约
5℃
至约
25℃
的温度
。8.
根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤
a')
将化学式
(III)
所示的化合物与化学式
(V)
所示的化合物在存在碳酸铯和三
[2
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基
)
乙基
]
胺的情况下在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中反应，其中
LG
是选自甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团；
b')
向所述混合物添加异丙醇和水；且
c')
分离化学式
(1A)
所示的化合物，并且任选地将其转化为其药学上可接受的盐
。9.
根据权利要求8所述的方法，其中在二甲基亚砜中实施步骤
a')。
10.
根据权利要求8或9所述的方法，其中在步骤
a')
，所述反应温度为约
50℃
至约
70℃。11.
根据权利要求8‑
10
中任一项所述的方法，其中通过添加异丙醇，然后添加水来实施步骤
b')。12.
根据权利要求8‑
11
中任一项所述的方法，其中在步骤
b')
，异丙醇与水之比为按体积约1：1至约1：
3。13.
根据权利要求9‑
12
中任一项所述的方法，其中在步骤
c')
之前，将所述混合物冷却至约5至约
25℃
的温度
。14.
根据权利要求8所述的方法，其中在二甲基甲酰胺中实施步骤
a')。15.
根据权利要求
14
所述的方法，其中在步骤
a')
，所述反应温度为约
65℃
至约
75℃。16.
根据权利要求
14
或
15
所述的方法，其中通过添加异丙醇，然后添加水来实施步骤
b')。17.
根据权利要求
14
‑
16
中任一项所述的方法，其中在步骤
b')
，异丙醇与水之比为按体积约1：1至约1：
3。18.
根据权利要求
14
‑
17
中任一项所述的方法，其中在步骤
b')
之后，所述温度为约
40℃
至约
60℃。19.
根据权利要求
14
‑
18
中任一项所述的方法，其中在步骤
c')
之前，将所述混合物冷却至约
10℃
至约
30℃
的温度
。20.
用于制备化学式
(III)
所示的化合物的方法所述方法包括任一种的步骤：
a)
将化学式
(II)
所示的化合物与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)
将步骤
a)
的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)
分离化学式
(III)
所示的化合物；或者
a')
将化学式
(II)
所示的化合物与异吲哚啉盐酸盐在存在
N,N
‑
二异丙基乙胺的情况下在二甲基亚砜中反应；
b')
向所述混合物添加乙腈和水；且
c')
分离化学式
(III)
所示的化合物
。21.
根据权利要求
20
所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)
将化学式
(II)
所示的化合物与异吲哚啉盐酸盐在存在氢氧化钾的情况下在水中反应；
b)
将步骤
a)
的反应混合物转移到丙酮和乙酸的混合物中；且
c)
分离化学式
(III)
所示的化合物
。22.
根据权利要求
21
所述的方法，其中在步骤
a)
，所述反应温度为约
0℃
至约
20℃。23.
根据权利要求
21
或
22
所述的方法，其中在步骤
b)
，丙酮与乙酸之比为按体积约
10
：1至约6：
1。24.
根据权利要求
21
‑
23
中任一项所述的方法，其中在步骤
b)
之后，所述温度为约
30℃
至约
40℃。25.
...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：奥仁公司，
类型：发明
国别省市：