苯并噻唑类化合物的中间体的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅳ） 一种制备式（Ⅳ）所示的化合物，其外消旋混合物，或其对映纯的（Ｓ）构型体的制备方法，式（Ⅳ）为上式。 该方法包括ａ）３，４－二氟苯酚与环氧化合物反应，ｂ）３，４－二氟苯酚与对映纯的（Ｓ）环氧化合物反应。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利申请是CN92101908.4的分案申请。原申请的申请日为1992年2月12日；原申请的专利技术名称为“4--α--1-哌啶乙醇”。美国专利US—4,861,785报道了苯并噁唑—和苯并噻唑胺衍生物具有抗缺氧活性。与结构相关的上述化合物Sabeluzole比较，本专利技术提供的苯并噻唑类化合物显示出意想不到的抗中风活性。本专利技术涉及到4—〔(2—苯并噻唑基)甲氨基〕—α—〔(3，4—二氟苯氧基)甲基〕—1—哌啶乙醇的外消旋混合物和(S)构型体及其药学上可以接受的酸加成盐。该化合物可用式(I)表示 上面提到的酸加成盐包括式(I)化合物形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐。它可以通过用合适的酸，例如无机酸，如氢卤酸(盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2—羟基丙酸、2—氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)—2—丁烯二酸、(E)—2—丁烯二酸、2—羟基丁二酸、2，3—二羟基丁二酸、2—羟基—1，2，3—丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4—氨基—2—羟基苯甲酸、7，7—二甲基—2—氧代双环〔2，2，1]庚烷—1—甲磺酸、2—〔(4—甲基苯基)磺酰氨基]戊二酸等处理碱形式的式(I)化合物而获得。反过来也可以用碱处理酸加成盐，使其变成游离的碱。上述酸加成盐也包括式(I)化合物形成的溶剂化物，该溶剂化物包括在本专利技术之中。例如，水合物、醇合物等。本专利技术的化合物有一个手性碳原子，不对称中心的绝对构型可用立体化学符号R和S来表示。除非提到或指示出立体构型外，该化合物的化学名称表示该化合物所有的立体异构体的混合物。术语“对映纯”表示其中一种对映体至少有94％的余量(即存在至少97％的其中一种对映体和最多3％的另一种对映体)到100％的余量(即存在100％的其中一种对映体，而没有另一种对映体)。优选的情况是其中一种对映体有96％到100％的余量，更优选的情况是其中一种对映体有98％到100％的余量。本专利技术优选的化合物是(S)—4—〔(2—苯并噻唑基)甲氨基〕—α—〔(3，4—二氟苯氧基)甲基〕—1—哌啶乙醇和它的二氢氯酸盐。式(I)化合物通常可用式(III)所示的烷基化试剂按现有技术中的N—烷基化方法与式(II)所示的哌啶化合物进行N—烷基化反应来制备。 在式(III)中，W1表示一种合适的离去基团，例如卤素(氯、溴和碘)、磺酰氧基(如甲磺酰氧、三氟甲磺酰氧、苯磺酰氧、4—甲基苯磺酰氧等)。该N—烷基化反应通常可通过在任意一种惰性溶剂中混合反应试剂来进行，该惰性溶剂可以是芳香化合物，例如，苯、甲苯、二甲苯等；C1—6的链烷醇，例如，甲醇、乙醇、1—丁醇等；酮，例如，丙酮、4—甲基—2—戊酮等；酯，例如，乙酸乙酯、γ)—丁内酯等；醚，例如，乙醚、四氢呋喃、1，4—二噁烷等；偶极非质子溶剂，例如，N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶、1—甲基—2—吡咯烷酮、硝基苯、乙腈等；或是这些溶剂的混合物。反应中还可选择性地加入一种合适的碱，这种碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或氨化物，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、醋酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨化钠等；该碱还可以是象叔胺之类的有机碱，例如，三乙胺、N—(1—甲基乙基)—2—丙胺、4—乙基吗啉、1，4—二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷、吡啶等，用来吸收反应中生成的酸。在某些情况下加入一种碘化物盐(其中优选的碘化物是碱金属碘化物)或冠醚(例如，1，4，7，10，13，16—六氧杂环十八烷等)是适当的。搅拌和稍升高温度可提高反应速率，其中优选的方案是使反应混合物在回流温度下反应。该N—烷基化反应可以选择现有技术中相转移催化反应的条件来进行。升高反应温度对提高反应速率是适当的。在该反应和后面的制备反应中，反应产物可以按照现有技术中的一般方法，例如，提取、结晶、研制和层析来从反应介质分离和进一步纯化(如果需要的话)。式(I)化合物也可以通过式(II)所示的哌啶与式(IV)所示的环氧化合物反应来制得。 在惰性溶剂中通过搅拌和加热(如果需要)反应物可完成这个反应，该反应的溶剂可以是水；芳香烃，例如，苯、甲苯等；醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、1—丁醇等；酮，例如，丙酮、4—甲基—2—戊酮等；偶极非质子溶剂，例如，N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺等或这些溶剂的混合物。式(I)化合物也可通过环合式(VII)所示的硫脲衍生物来制备。式(VII)化合物可通过式(V)所示的胺与式(VI)所示的异硫氰酸酯在适当的惰性溶剂如链烷醇、醚、酮等中反应而制得。 式(VI)和式(VII)中W2表示诸如氢、卤素(例如氯和溴)、C1—6的烷氧基或C1—6的烷硫基的基团。上述环合反应可选择性地在合适的氧化剂如二囱化物(氯和溴)存在下进行。环合反应可以在惰性的溶剂中进行，诸如囱代烃，例如，四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷等；烃类，例如，苯、甲苯、己烷等；醚，例如，四氢呋喃等；酮，例如，丙酮、丁酮等；醇，例如，甲醇、乙醇、2—丙醇等；偶极非质子溶剂，例如，N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺等。升高温度和搅拌可增加反应的速率。式(I)化合物也可通过一种合适的如式(VIII)所示的化合物与式(IX)所示苯并噻唑的反应来制备。 在(VIII)和(IX)中，Q1和Q2可选择烷基化反应中能生成—N(CH3)—基团的反应基团。例如，当Q1是合适的离去基团时，Q2是—NHCH3；或者，当Q1是—NHCH3时，Q2是合适的离去基团。合适的离去基团有卤素，例如，氯、溴等；磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、4—甲基苯磺酰氧基等。反应所用的惰性溶剂有芳香烃，如苯、甲苯等；醚，如1，4—二噁烷、四氢呋喃等；卤代烷，如三氯甲烷、四氯化碳等；醇，如甲醇、乙醇、1—丁醇等；酮，如丙酮、4—甲基—2—戊酮等；偶极非质子溶剂，如N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺等。加入合适的碱，如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(碳酸钠、碳酸氢钠等)；氢化钠；或有机碱，如三乙胺等可以吸收反应过程中生成的酸。式(I)化合物也可以通过式(X)所示的N—取代的4—哌啶酮与式(XI)所示的苯并噻唑胺按现有技术中的还原性N—烷基化方法来制得。 式(X)化合物和(XI)化合物的反应可通过在适当的惰性溶剂中将反应试剂与合适的还原剂混合而方便地进行。优选的方案是将式(X)所示的酮首先与式(XI)所示的中间体反应生成一个烯胺，该烯胺可选择性地被分离和进一步纯化，然后再还原该烯胺。合适的溶剂有水；C1—6烷醇，如甲醇、乙醇、2—丙醇等；醚类，如1，4—二噁烷等；卤代烃，如三氯甲烷等；偶极非质子溶剂，如N，N—二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等；或这些溶剂的混合物。合适的还原剂有金属或络合金属氢化物，如硼氢化钠、氰基硼氢钠、氢化铝锂等。另外在钯炭、铂炭等合适的催化剂存在下氢气可用于还原反应。为了防止反应物和产物中的某些官能团不需要的过分氢化，可以在反应混合物中加入一种合适的催化剂的毒物，如噻吩等。对映纯的式(I)化合物可以通过用合适的拆解试剂，如手性酸将式(I)化合物的外消旋混合物转化成非对映的盐的混合物，然后用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备（Ⅳ）所示的化合物、其外消旋混合物，或其对映纯的（Ｓ）构型体的方法，式（Ⅳ）为：＊＊＊ （Ⅳ）该方法包括：ａ）式（ⅩⅥ）所示的３，４－二氟苯酚与（±）式（ⅩⅦ）所示的环氧化合物反应制得（±）式（Ⅳ）化合物，所说式（ⅩⅥ） 和式（±）（ⅩⅦ）分别为：＊＊＊（±）式（ⅩⅦ）中的Ｗ↑［１］代表适当的离去基团；ｂ）式（ⅩⅥ）所示的３，４－二氟苯酚与（Ｓ）式（ⅩⅦ）所示的对映纯的（Ｓ）环氧化合物反应制得（Ｓ）式（Ⅳ）化合物，式（ⅩⅥ）和（Ｓ）式（ⅩⅦ）分别 为：＊＊＊（Ｓ）式（ⅩⅦ）中的Ｗ↑［１］代表适当的离去基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA施托布罗克斯，GAJ格罗韦尔斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]