非诺贝特与脂肪酸酯的稳定组合物制造技术

单位剂型的非诺贝特（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）与脂肪酸酯溶剂系统的药物组合物，其中所述非诺贝特基本上溶解在所述溶剂系统中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的非诺贝特(fenofibrate)组合物，其包括非诺贝特和脂肪酸酯，其中非诺贝特是溶解的。该组合物有效治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、动脉硬化病及其相关疾病、肥胖症，预防和减少心血管和血管发病、降低胰岛素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平、和/或降低糖尿病发病率、和/或延迟糖尿病的发病。
技术介绍
在人类中，高水平的总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、和载脂蛋白B(LDL-C的膜复合体)会促使动脉硬化症。该高水平还会促使较低水平的高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A(HDL转移复合体)，其也与动脉硬化症的发生过程相关。心血管发病率和死亡率会随着总胆固醇和LDL水平而正比变化，并随着HDL水平而反比变化。试剂如贝特类(fibrates)已经普遍地在患者中使用，以降低富含甘油三酸酯的脂蛋白，增加HDL胆固醇并降低导致动脉粥样化的低密度LDL。贝特类还已经用于治疗后心肌梗死(MI)、和成人的高胆固醇血症和高甘油三酸酯血症的内源性高脂血症。由于在降低血液中的甘油三酸酯和胆固醇水平方面的效用，已知非诺贝特或2--2-甲基丙酸、1-甲基乙基酯多年来一直用作医药上的活性成分。每天施予40mg至300mg非诺贝特的治疗能够使胆固醇降低20％-25％，甘油三酸酯降低40％-50％。然而，非诺贝特的水溶性非常差，且其在消化管道的吸收也有限度。为了增加非诺贝特的溶解率，已经开发了许多各种方案，包括活性成分微粉化、添加表面活性剂、和非诺贝特与表面活性剂的共微粉化。试图增加非诺贝特的溶解率的实例可见于美国专利4,895,726、美国专利6,074,670、美国专利6,277,405、美国专利6,589,552和美国专利6,652,881，在此通过引用的方式将所有这些专利的全部内容并入本。在此通过引用的方式将下列文件的全部内容并入本文，其包括美国专利6,096,338、6,267,985、6,667,064和6,720,001、美国专利公开2003/0082215和2004/0052824、WO99/29300和WO2001/021154，这些文件公开了组合物、载体系统和含有具有活性成分(例如非诺贝特)的可消化油或甘油三酸酯的水包油乳状液。非诺贝特与脂肪酸酯的具体组合没有被公开。而且，该组合物需要表面活性剂溶解非诺贝特。例如美国专利6,284,268(在此通过引用方式引入其全部内容)涉及对预富集的药物组合物进行自乳化过程，该药物组合物能够在与水溶液稀释时形成水包油微乳状液。该专利描述了omega-3脂肪酸油和水溶性差的治疗剂，例如环胞霉素或非诺贝特。然而，该专利中的配方使用了大量例如表面活性剂(一般高于溶剂系统重量的50％w/w)的增溶剂，以实现组合物的自乳化。美国专利5,645,856和6,096,338涉及改善疏水性药物的体内生物利用度的组合物和方法。将药物分散或溶解在包含亲水性表面活性剂的可消化油中，基本上抑制可食油的体内脂解作用。该组合物还包括亲脂性表面活性剂，其能够降低疏水性表面活性剂的抑制效果。美国专利5,827,536公开可溶性非诺贝特的药学剂量配方，其在口服给药后表现出改善了的生物利用度。该配方包含二乙二醇单乙醚增溶剂中的非诺贝特溶液。Nigon等人公开富含谷甾醇酯、菜油甾醇酯、豆甾醇酯混合物的涂剂(spread)的低剂量消耗有效降低高心血管风险的高胆固醇血症患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平(Nigon et al.，Clin.Chem.Lab.Med.，39(7)634-40(2001))。Nigon等人进一步公开在接受过贝特类治疗的一小群患者中，在富含植物甾醇酯的消耗后，血浆总胆固醇和LDL-C水平有明显的下降。最近，Yeganeh et al.公开食用植物甾醇酯和烟酸或非诺贝特的组合会影响apo EKO小鼠的脂蛋白谱和动脉粥样化(Yeganeh et al.，J.NutritionalBiochemistry 16222-28(2005))。更具体而言，显示将非诺贝特添加至植物甾醇增效地将血浆总胆固醇水平增加＞50％，并将HDL胆固醇浓度降低50％。将非诺贝特添加至植物甾醇的这种组合对血浆甘油三酸酯水平没有影响。Yeganeh等人的结论指出接受非诺贝特治疗的患者不会从富含植物甾醇的食品中额外地得到好处。专利技术者意外地发现非诺贝特在脂肪酸酯中完全溶解，其中仅含少量或不含表面活性剂或其它增溶剂或技术。相比需要大量表面活性剂或其它增溶剂的传统组合物，包含大部分组分为非诺贝特和脂肪酸酯的组合物具有明显的优势，其可以更小的药丸或药片给予患者更多的非诺贝特。专利技术概述本专利技术的一个方面涉及非诺贝特和脂肪酸酯的组合物，其中非诺贝特基本上是完全溶解的。本专利技术的第二个方面涉及非诺贝特和脂肪酸酯组合物，其不需要表面活性剂或其它增溶剂或增溶技术，例如微粉化，使非诺贝特溶解。本专利技术的第三个方面涉及非诺贝特和脂肪酸C1-C15酯的组合物。本专利技术的第四个方面涉及非诺贝特和脂肪酸C1-C15酯的组合物，其中脂肪酸C1-C15酯也是“活性”组分。本专利技术的第五个方面涉及非诺贝特和omega-3脂肪酸、omega-5脂肪酸、omega-6脂肪酸、omega-7脂肪酸及omega-9脂肪酸的C1-C15酯的组合物。本专利技术的第六个方面涉及非诺贝特和一种或多种甾醇或甾烷醇(stanol)的C1-C15酯的组合物。本专利技术的第七个方面涉及包括非诺贝特和脂肪酸C1-C15酯的组合物的口服剂型。本专利技术的第八个方面涉及通过施用非诺贝特和脂肪酸C1-C15酯的组合物治疗疾病。在检查以下或通过实践本专利技术而有所学习时，本专利技术的其它新颖的特征和优点对本领域技术人员将会更显而易见。实施例非诺贝特基本上完全溶解于脂肪酸酯中，使非诺贝特的给药得以改善。根据本专利技术，至少90％w/w非诺贝特溶解于脂肪酸酯中，优选至少95％w/w，且更优选至少98％w/w。在室温下(约23℃至27℃)，剂型在至少一个月，优选至少六个月，更优选至少一年，且最优选至少两年的期间是稳定的。对于“稳定”，专利技术者意指溶解了的非诺贝特不会从溶液中析出达任何可察觉的程度，例如析出量少于10％，优选少于5％。包括一定量的非诺贝特和一定量的脂肪酸酯的组合产品有治疗效用。本专利技术还提供一种用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、动脉硬化病及其相关疾病、肥胖症，预防和减少心血管和血管发病、降低胰岛素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平、和/或减少糖尿病发病率、和/或延迟糖尿病发病的新颖的治疗方法，该方法包括施用组合产品形式的非诺贝特。如果脂肪酸酯本身是“活性”成分，可以实现大于任何两者单独联合或相加的预计效果。因此，通过本专利技术的新颖的组合产品，非诺贝特与另一活性成分的联合治疗，可增加标准剂量的效用或在减少两种活性成分的剂量的同时维持其原有效用。由于剂量减少，副反应也潜在地减少。由于患者在接受活性成分联合治疗中的药效得到增加，这些活性成分的一般剂量容许更有效的治疗。在另一实施方式中，可在维持有效的治疗的同时减少使用的剂量和伴随的副反应。在第三个实施方式中，减少了的副反应可使非诺贝特的量增加至大于本领域已知的一般剂量。优选实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
单位剂型的药物组合物，其包括非诺贝特和一种包括脂肪酸酯的溶剂系统，其中非诺贝特基本上溶解在该溶剂系统中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治博博泰斯，鲁洛夫ML龙根，
申请(专利权)人：瑞莱恩特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]