PD-L1制造技术

本发明专利技术涉及放疗药物技术领域，具体涉及

【技术实现步骤摘要】
PD
‑
L1抑制剂在制备治疗肿瘤放疗药物中的应用


[0001]本专利技术涉及放疗药物
，具体涉及
PD
‑
L1
抑制剂在制备治疗肿瘤放疗药物中的应用
。

技术介绍

[0002]头颈部鳞状细胞癌（
head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC
）是全球范围内排名第6的恶性肿瘤，口咽鳞状细胞癌（
oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC
）是
HNSCC
重要组成类型，主要起源于舌根
、
扁桃体
、
软腭和咽后壁的黏膜上皮
。
由于解剖结构限制，手术难于实施，放射治疗成为
OPSCC
患者的主要治疗方式
。
放射治疗主要通过使用直线加速器产生的高能光子和放射性核素衰变产生的射线来治疗肿瘤
。
一方面，
X
线或电子线所携带的能量沉积在
DNA
上直接引起
DNA
的单链断裂和双链断裂（
double
‑
strand breaks, DSBs
），另一方面，射线使水分子发生电离，并通过线粒体途径和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（
nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate, NADPH
）氧化酶途径产生大量活性氧引起氧化应激，进而杀伤肿瘤细胞
。
调强放疗（
IMRT
）作为一种新型放射治疗手段，已被广泛应用于
OPSCC
的放射治疗，其可通过减少周围正常器官组织的非必要辐射暴露来最大限度地减轻并发症
。
根据
2022
版
《CSCO
头颈肿瘤诊疗指南
》
，早期
OPSCC
患者可选择手术治疗或单纯放射治疗；而对于局部晚期患者，手术治疗后通常需要联合术后放疗或同步放化疗；对于不能手术或有保喉意愿的患者，同步放化疗或诱导化疗联合同步
/
单纯放射治疗是更好的非手术选择
。
[0003]EGFR
是一种酪氨酸激酶型受体，与肿瘤血管生成
、
细胞增殖
、
侵袭
、
转移及细胞凋亡的抑制密切相关
。EGFR
在超过
90% HNSCC
中呈高表达，且与肿瘤患者的不良预后密切相关
。
目前，
EGFR
的单克隆抗体西妥昔单抗已被
FDA
批准用于复发
/
转移
OPSCC
的一线治疗
。
对于不适宜使用顺铂的局部晚期
OPSCC
患者，可给予放疗联合西妥昔单抗治疗
。EGFR
通过与其配体
EGF
结合，诱导下游信号通路激活，如
Ras/Raf/MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT
信号通路等，进而促进细胞增殖及肿瘤细胞辐射抵抗
。
西妥昔单抗能够通过阻断
EGFR
与其配体的结合抑制其下游信号通路激活，促进肿瘤细胞死亡及辐射敏感性的增加
。DNA
损伤能够诱导组蛋白
H2A
家族成员
X
（
H2A histone family member X, H2AX
）的磷酸化，产生
γ
H2AX ，
γ
H2AX 被认为是评估
DNA
损伤程度和修复能力的准确生物标志物
。
西妥昔单抗能够抑制辐照诱导的
DNA
损伤修复，这一点已经从
γ
H2AX 的积累中证明
。
在
HNSCC
中，西妥昔单抗不仅能增强外照射的辐射敏感性，当与放射性核素结合时，西妥昔单抗也能够将照射源靶向定位至
EGFR
表达丰富的
HNSCC
细胞，进一步增强肿瘤细胞的辐射敏感性
。
因此，放疗联合西妥昔单抗已经成为目前临床治疗
HNSCC
患者的常用手段
。
相比于单纯放射治疗，接受放射治疗联合西妥昔单抗治疗的
HNSCC
患者的5年总生存率仅提高
10%~25%
，限制其疗效的分子机制仍不明确
。
因此，解析放疗联合西妥昔单抗治疗疗效受限的潜在分子机制，开发增强放疗联合西妥昔单抗的疗效的新方案迫在眉睫
。
[0004]抗肿瘤免疫取决于
STING
的激活，然而，
STING
激活也能够促进
PD
‑
L1
的表达
。STING
下游活化的
IRF3
可以直接与
PD
‑
L1
的上游启动子结合，促进
PD
‑
L1
的表达
。
此外，
TME
中激活的免疫杀伤细胞能够分泌大量的
IFN
‑
γ
，
IFN
‑
α
、IFN
‑
β
和
IFN
‑
γ
能够分别通过
IFN
受体
IFNAR
和
IFNGR
激活肿瘤细胞
JAK/STAT1/IRF1
信号，促进
PD
‑
L1
的表达
。IL
‑6被报道能够通过
JAK2/STAT3
信号通路的激活直接作用于
PD
‑
L1
的上游启动子诱导多种肿瘤细胞中
PD
‑
L1
的转录，也能够通过
STAT3
激活
IRF1
，从而促进
PD
‑
L1
转录
。
在三阴性乳腺癌患者中，
DNA
损伤诱导的
STING
活化提高了
IL
‑6的表达，
IL
‑6通过其受体激活
STAT3
，从而诱导了
PD
‑
L1
的表达，使用
STAT3
抑制剂能够显著降低
PD
‑
L1
并提高免疫细胞介导的癌细胞死亡
。
然而，放疗联合西妥昔单抗是否共同调控
STING
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PD
‑
L1
抑制剂在制备治疗肿瘤放疗药物中的应用
。2.PD
‑
L1
抑制剂联合西妥昔单抗在制备肿瘤放疗药物中的应用
。3.
如权利要求1‑2任一项所述的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜新，郑壮壮，辛颖，赵钦，张玉宇，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：