抗制造技术

本申请提供的抗体包含抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD3抗体及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年2月
11
日提交的国际专利申请号
PCT/CN2021/076626
和
2021
年7月
28
日提交的
PCT/CN2021/109057
的优先权权益，所述国际专利专利技术各自的内容以引用方式整体并入
。
[0003]采用
ASCII
文本文件进行的序列表提交
[0004]将
ASCII
文本文件上的以下提交项的内容通过引用以其全文并入本文中：序列表的计算机可读形式
(CRF)(
文件名：
695402000942SEQLIST.TXT
；记录日期：
2022
年2月9日；大小：
432,841bytes)。


[0005]本申请涉及靶向
CD3
的抗体，包括靶向
CD3
的多特异性抗体
、
靶向
CD3
的经遮蔽和可活化抗体，其制备方法和使用方法
。

技术介绍

[0006]已探索双特异性
T
细胞衔接体抗体
(BiTE
或
TCE)
作为一种募集溶细胞性
T
细胞以杀死肿瘤细胞的手段
。
这是基于这些抗体同时识别肿瘤细胞上的抗原并且结合
T
细胞上的
T
细胞受体复合物内的
CD3
ε
链或
CD3
，这将恶性肿瘤细胞直接桥连到
CD3+T
细胞
。
博纳吐
(Blinatumomab)
或是首先发现的与
B
细胞抗原
CD19
反应的双特异性
T
细胞衔接体，其在
2014
年被
FDA
批准用于治疗肿瘤
。
尽管早期研究显示出有希望的临床功效，但双特异性
T
细胞衔接体受阻于严重剂量限制性毒性，主要表现为细胞因子释放综合征，因此导致治疗窗过窄
。
需要具有增强的特异性和降低的副作用的可活化
BiTE
或
TCE
分子
。
[0007]设计一种可活化抗体
(
也称为
SAFEBODY
TM
)
以用遮蔽性基元遮蔽抗原结合界面，从而防止抗体与健康组织中的靶标结合
。
所述遮蔽性基元经设计以使抗体活化或无遮蔽，以容许在肿瘤微环境
(“TME”)
中结合，其中与健康组织相比，某些活化条件
(
诸如蛋白酶
)
通过高度局部抗原浓度而上调或有利于竞争，从而容许抗体与其靶标结合以杀死肿瘤
。
例如，参见
WO2019/149282。
可活化抗体由此提供了主要在
TME
中活化，而在健康组织中很大程度上保持非活性状态的抗原特异性结合蛋白
。

技术实现思路

[0008]本申请提供了靶向
CD3
和另一靶标抗原
(
例如
HER2、CD20、TROP2、BCMA
或
CD19)
的多特异性抗体
、
经遮蔽抗体
(
包括可活化抗体，诸如可活化多特异性抗体
)、
经分离抗
CD3
抗体
、
靶向
HER2
的经遮蔽
(
例如可活化
)
抗体和其治疗方法
。
[0009]本申请的一个方面提供了多特异性抗体
(“多特异性
T
细胞衔接体”)
，其包含：特异性结合
CD3
的第一抗原结合片段，其中所述第一抗原结合片段融合至第一遮蔽性部分
(MM1)
；和特异性结合靶标抗原的第二抗原结合片段；其中所述
MM1
与
CD3
竞争特异性结合
CD3
结合部分；并且其中所述第一抗原结合片段以通过酶联免疫吸附分析
(ELISA)
所测定至
少
10nM
的半最大抗体结合浓度
(EC
50
)
结合
CD3。
在一些实施方案中，
EC
50
为至少
50nM。
在一些实施方案中，
EC
50
为至少
100nM(
例如约
110nM)。
在一些实施方案中，当测定
EC
50
时，第一抗原结合片段为
scFv
，诸如经分离抗
CD3 scFv、
经分离抗
CD3scFv
‑
Fc
融合蛋白或不含
MM1
的多特异性
(
例如双特异性
)
抗体中的抗
CD3 scFv
片段
。
在一些实施方案中，使用如实施例5中所描述的
ELISA
分析测定
EC
50
。
[0010]在根据上述多特异性抗体中的任一者的一些实施例中，多特异性抗体不为可活化多特异性抗体
。
在一些实施方案中，第一抗原结合片段包含抗
CD3
抗体的第一免疫球蛋白轻链可变结构域
(VL1)
和第一免疫球蛋白重链可变结构域
(VH1)
，并且其中
MM1
通过第一不可裂解的接头
(NCL1)
融合至所述
VL1
的
N
末端
。
[0011]本申请的一个方面提供了可活化多特异性抗体
(“可活化多特异性
T
细胞衔接体”)
，其包含：
a)
特异性结合
CD3
的第一抗原结合片段，其中所述第一抗原结合片段通过第一可裂解部分
(CM1)
融合至第一遮蔽性部分
(MM1)
；和
b)
特异性结合靶标抗原的第二抗原结合片段；其中所述
CM1
包含第一裂解位点；其中所述
MM1
与
CD3
竞争特异性结合
CD3
结合部分；并且其中所述第一抗原结合片段以通过酶联免疫吸附分析
(ELISA)
所测定至少
10nM
的半最大抗体结合浓度
(EC...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种多特异性抗体，其包含：
a)
特异性结合
CD3
的第一抗原结合片段，其中所述第一抗原结合片段与第一遮蔽性部分
(MM1)
融合；和
b)
特异性结合靶标抗原的第二抗原结合片段；其中所述
MM1
与
CD3
竞争特异性结合
CD3
结合部分；并且其中与所述
MM1
融合的所述第一抗原结合片段以通过酶联免疫吸附分析
(ELISA)
所测定至少
10nM
的半最大抗体结合浓度
(EC
50
)
结合
CD3。2.
如权利要求1的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段以至少
100nM
的解离常数
(Kd)
结合
CD3。3.
如权利要求1或2的多特异性抗体，其中通过
Jurkat NFAT
报告子分析所测定，所述
MM1
的遮蔽效率为至少
50。4.
如权利要求1至3中任一项的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段选自由
Fab、Fv、scFab
和
scFv
组成的组
。5.
如权利要求1至4中任一项的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是可活化多特异性抗体
。6.
如权利要求1至5中任一项的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段通过第一可裂解部分
(CM1)
融合至所述
MM1
，其中所述
CM1
包含第一裂解位点；其中当所述
CM1
未裂解时，所述
MM1
抑制所述多特异性抗体与
CD3
的结合；并且其中当所述
CM1
裂解时，所述多特异性抗体通过所述第一抗原结合片段以更高的亲和力结合
CD3。7.
如权利要求1至6中任一项的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段包含抗
CD3
抗体的第一免疫球蛋白轻链可变结构域
(VL1)
和第一免疫球蛋白重链可变结构域
(VH1)
，并且其中所述
MM1
通过所述
CM1
融合至所述
VL1
的
N
末端
。8.
如权利要求7的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段为
scFv
，其从
N
末端至
C
末端包含
VL1、
接头和
VH1。9.
如权利要求8的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含第一多肽
、
第二多肽和第三多肽，其中：
(i)
所述第一多肽包含由下式所代表的结构：
VH2
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
第一
CH3(1a)
；
(ii)
所述第二多肽包含由下式所代表的结构：
MM1
‑
CM1
‑
VL1
‑
VH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
第二
CH3(1b)
；并且
(iii)
所述第三多肽包含由下式所代表的结构：
VL2
‑
CL(1c)
；其中：
CL
为免疫球蛋白轻链恒定结构域；
CH1
为免疫球蛋白重链恒定结构域1；
CH2
为免疫球蛋白重链恒定结构域2；第一
CH3
为第一免疫球蛋白重链恒定结构域3；
第二
CH3
为第二免疫球蛋白重链恒定结构域3；铰链为连接所述
CH1
和所述
CH2
结构域的免疫球蛋白铰链区；其中所述
VL1
与所述
VH1
缔合形成特异性结合
CD3
的
scFv
；并且其中所述
VL2
与所述
VH2
缔合形成特异性结合所述靶标抗原的
Fv。10.
如权利要求1至4中任一项的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体不包含可裂解的接头
。11.
如权利要求1至4和
10
中任一项的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段包含抗
CD3
抗体的第一免疫球蛋白轻链可变结构域
(VL1)
和第一免疫球蛋白重链可变结构域
(VH1)
，并且其中所述
MM1
通过第一不可裂解的接头
(NCL1)
融合至所述
VL1
的
N
末端
。12.
如权利要求
11
的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段为
scFv
，其从
N
末端至
C
末端包含
VL1、
接头和
VH1。13.
如权利要求
12
的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含第一多肽
、
第二多肽和第三多肽，其中：
(i)
所述第一多肽包含由下式所代表的结构：
VH2
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
第一
CH3(1a)
；
(ii)
所述第二多肽包含由下式所代表的结构：
MM1
‑
NCL1
‑
VL1
‑
VH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
第二
CH3(1b)
；并且
(iii)
所述第三多肽包含由下式所代表的结构：
VL2
‑
CL(1c)
；其中：
CL
为免疫球蛋白轻链恒定结构域；
CH1
为免疫球蛋白重链恒定结构域1；
CH2
为免疫球蛋白重链恒定结构域2；第一
CH3
为第一免疫球蛋白重链恒定结构域3；第二
CH3
为第二免疫球蛋白重链恒定结构域3；铰链为连接所述
CH1
和所述
CH2
结构域的免疫球蛋白铰链区；其中所述
VL1
与所述
VH1
缔合形成特异性结合
CD3
的
scFv
；并且其中所述
VL2
与所述
VH2
缔合形成特异性结合所述靶标抗原的
Fv。14.
如权利要求1至
13
中任一项的多特异性抗体，其中所述第二抗原结合片段包含特异性结合所述靶标抗原的抗体的第二免疫球蛋白轻链可变结构域
(VL2)
和第二免疫球蛋白重链可变结构域
(VH2)。15.
如权利要求
14
的多特异性抗体，其中所述第二抗原结合片段选自由
Fab、Fv、scFab
和
scFv
组成的组
。16.
如权利要求
15
的多特异性抗体，其中所述第二抗原结合片段通过第二可裂解部分
(CM2)
融合至第二遮蔽性部分
(MM2)
，其中所述
CM2
包含第二裂解位点，其中当所述
CM2
未裂解时，所述
MM2
抑制所述多特异性抗体与所述靶标抗原的结合，并且其中当所述
CM2
裂解时，所述多特异性抗体通过所述第二抗原结合片段结合所述靶标抗原
。17.
如权利要求
16
的多特异性抗体，其中所述
MM2
通过所述
CM2
融合至所述
VL2
的
N
末端
。18.
如权利要求
16
或
17
的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含第一多肽
、
第二多
肽和第三多肽，其中：
(i)
所述第一多肽包含由下式所代表的结构：
VH2
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
第一
CH3(2a)
；
(ii)
所述第二多肽包含由下式所代表的结构：
MM1
‑
VL1
‑
VH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
第二
CH3(2b)
；并且
(iii)
所述第三多肽包含由下式所代表的结构：
MM2
‑
CM2
‑
VL2
‑
CL(2c)
；其中：
CL
为免疫球蛋白轻链恒定结构域；
CH1
为免疫球蛋白重链恒定结构域1；
CH2
为免疫球蛋白重链恒定结构域2；第一
CH3
为第一免疫球蛋白重链恒定结构域3；第二
CH3
为第二免疫球蛋白重链恒定结构域3；铰链为连接所述
CH1
和所述
CH2
结构域的免疫球蛋白铰链区；其中所述
VL1
与所述
VH1
缔合形成特异性结合
CD3
的
scFv
；并且其中所述
VL2
与所述
VH2
缔合形成特异性结合所述靶标抗原的
Fv。19.
如权利要求1至
18
中任一项的多特异性抗体，其中所述
CD3
为人
CD3。20.
如权利要求
19
的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段与来自至少一种选自由食蟹猴
、
小鼠
、
大鼠和狗组成的组的非人物种的
CD3
多肽交叉反应
。21.
如权利要求1至
20
中任一项的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段包含抗
CD3
抗体的
VH1
和
VL1
，并且其中：
a)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含式
(I)
：
X1YAX2X3(SEQ ID NO:382)
的氨基酸序列，其中
X1为
D、S
或
T
，
X2为
I、L
或
M
，并且
X3为
N
或
T
，
CDR
‑
H2
，其包含式
(II)
：
RIRSKYNNYATYYAX1X2VKX3(SEQ ID NO:383)
的氨基酸序列，其中
X1为
D
或
E
，
X2为
S
或
T
，并且
X3为
D、G
或
S
，和
CDR
‑
H3
，其包含式
(III)
：
HGNX1GX2SYVSX3X4AY(SEQ ID NO:384)
的氨基酸序列，其中
X1为
F
或
Y
，
X2为
N
或
T
，
X3为
W
或
Y
，并且
X4为
F
或
W
；并且
b)
所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含式
(IV)
：
X1SSTGAVTX2X3NYX4N(SEQ ID NO:385)
的氨基酸序列，其中
X1为
A、G
或
R
，
X2为
S
或
T
，
X3为
G
或
S
，并且
X4为
A、P
或
V
，
CDR
‑
L2
，其包含式
(V)
：
GTX1X2RAP(SEQ ID NO:386)
的氨基酸序列，其中
X1为
K
或
N
，并且
X2为
F
或
K
，和
CDR
‑
L3
，其包含式
(VI)
：
ALWYSX1X2WV(SEQ ID NO:387)
的氨基酸序列，其中
X1为
D、N
或
T
，并且
X2为
L
或
R。22.
如权利要求1至
21
中任一项的多特异性抗体，其中：
a)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含选自由
SEQ ID NO:376、390、601
和
602
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，
CDR
‑
H2
，其包含选自由
SEQ ID NO:377、391
‑
394
和
603
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，和
CDR
‑
H3
，其包含选自由
SEQ ID NO:378、395、604
和
605
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体；并且
b)
所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含选自由
SEQ ID NO:396
‑
398
和
606
‑
609
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，
CDR
‑
L2
，其包含选自由
SEQ ID NO:380
和
399
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，和
CDR
‑
L3
，其包含选自由
SEQ ID NO:381、400
‑
401
和
610
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体
。23.
如权利要求
22
的多特异性抗体，其中：
a)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含选自由
SEQ ID NO:376
和
390
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，
CDR
‑
H2
，其包含选自由
SEQ ID NO:391
‑
394
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，和
CDR
‑
H3
，其包含选自由
SEQ ID NO:378
和
395
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体；并且
b)
所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含选自由
SEQ ID NO:396
‑
398
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，
CDR
‑
L2
，其包含选自由
SEQ ID NO:380
和
399
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，和
CDR
‑
L3
，其包含选自由
SEQ ID NO:381
和
400
‑
401
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体
。24.
如权利要求
21
至
23
中任一项的多特异性抗体，其中：
a)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:376
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:391
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:378
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；
b)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:392
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且
所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:400
的氨基酸序列；
c)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:392
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:401
的氨基酸序列；
d)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:393
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；
e)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:376
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:393
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:401
的氨基酸序列；
f)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:376
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:393
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:400
的氨基酸序列；
g)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:376
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:393
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:398
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:399
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:400
的氨基酸序列；
h)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:394
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；
i)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:391
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；
j)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:394
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；
k)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:376
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:391
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:378
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:400
的氨基酸序列；
l)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:393
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:378
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；
m)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:391
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:378
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；或
n)
所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:391
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:378
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列
。25.
如权利要求
24
的多特异性抗体，其中所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:392
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:400
的氨基酸序列
。26.
如权利要求
24
的多特异性抗体，其中所述
VH1
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:390
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:394
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:395
的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:397
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列
。27.
如权利要求1至
26
中任一项的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段包含
VH1
和
VL1
，并且其中：
a)
所述
VH1
包含式
(VII)
：
EVQLVESGGGLVX1PGGSLRLSCAASGFTFX2X3YAIX4WVRQAPGKGLEWVX5RIRSKYNNYATYYAX6SVKX7RFTISRDX8SKNTLYLQX9NSLRAEDTAVYYCX
10
RHGNX
11
GX
12
SYVSWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:388)
的氨基酸序列，其中
X1为
K
或
Q
，
X2为
N
或
S
，
X3为
S
或
T
，
X4为
H
或
N
，
X5为
G
或
S
，
X6为
D
或
E
，
X7为
D
或
G
，
X8为
D
或
N
，
X9为
I
或
L
，
X
10
为
A
或
V
，
X
11
为
F
或
Y
，
X
12
为
N
或
T
；并且
b)
所述
VL1
包含式
(VIII)
：
X1AVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCX2SSTGAVTTSNYX3NWX4QQKPGQAPRGLIGGTX5X6RAPGX7PARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYYCALWYSX8X9WVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:389)
的氨基酸序列，其中
X1为
E
或
Q
，
X2为
A、G、P
或
R
，
X3为
A
或
P
，
X4为
F
或
V
，
X5为
K
或
N
，
X6为
F
或
K
，
X7为
A、I、T
或
V
，
X8为
A、D、N
或
T
，并且
X9为
H
或
L。28.
如权利要求
27
的多特异性抗体，其中所述
VH1
包含选自由
SEQ ID NO:67、402、405、407、409、410、412、414
‑
416
和
611
‑
640
组成的组的氨基酸序列，或其与选自由
SEQ ID NO:67、402、405、407、409、410、412、414
‑
416
和
611
‑
640
组成的组的氨基酸序列具有至少约
80
％序列一致性的变体；并且所述
VL1
包含选自由
SEQ ID NO:68、403、404、406、408、411、413
和
641
‑
666
组成的组的氨基酸序列，或其与选自由
SEQ ID NO:68、403、404、406、408、411、413
和
641
‑
666
组成的组的氨基酸序列具有至少约
80
％序列一致性的变体
。29.
如权利要求
27
的多特异性抗体，其中所述
VH1
包含选自由
SEQ ID NO:67、402、405、407、409、410、412、414、415
和
416
组成的组的氨基酸序列；并且所述
VL1
包含选自由
SEQ ID NO:68、403、404、406、408、411
和
413
组成的组的氨基酸序列
。30.
如权利要求
27
至
29
中任一项的多特异性抗体，其中：
a)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:402
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:403
的氨基酸序列；
b)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:402
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:404
的氨基酸序列；
c)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:405
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:406
的氨基酸序列；
d)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:407
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:404
的氨基酸序列；
e)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:407
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:403
的氨基酸序列；
f)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:407
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:408
的氨基酸序列；
g)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:409
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:408
的氨基酸序列；
h)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:410
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:411
的氨基酸序列；
i)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:412
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:413
的氨基酸序列；
j)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:410
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:413
的氨基
酸序列；
k)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:414
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:403
的氨基酸序列；
l)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:415
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:413
的氨基酸序列；
m)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:416
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:413
的氨基酸序列；或
n)
所述
VH1
包含
SEQ ID NO:416
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:411
的氨基酸序列
。31.
如权利要求
30
的多特异性抗体，其中所述
VH1
包含
SEQ ID NO:402
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:403
的氨基酸序列
。32.
如权利要求
30
的多特异性抗体，其中所述
VH1
包含
SEQ ID NO:410
的氨基酸序列，并且所述
VL1
包含
SEQ ID NO:411
的氨基酸序列
。33.
如权利要求
28
至
32
中任一项的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合片段包含
SEQ ID NO:421
或
SEQ ID NO:422
的氨基酸序列
。34.
如权利要求1至
33
中任一项的多特异性抗体，其中所述
MM1
包含：
a)
位于所述
MM1
的
N
末端的
EVGSY(SEQ ID NO:667)
的氨基酸序列；或
b)
式
(IX)
：
PYDDPDCPSHX1SDCDX2(SEQ ID NO:668)
的氨基酸序列，其中
X1为
D
或
E
，并且
X2为
N
或
Q。35.
如权利要求
34
的多特异性抗体，其中所述
MM1
包含选自由
SEQ ID NO:35、417
和
597
‑
599
组成的组的氨基酸序列
。36.
如权利要求
35
的多特异性抗体，其中所述
MM1
包含
SEQ ID NO:417
的氨基酸序列
。37.
如权利要求6至9和
14
至
36
中任一项的多特异性抗体，其中所述
CM1
包含选自由
SEQ ID NO:77、127
‑
129、418、420、431
和
477
‑
490
和
516
‑
555
组成的组的氨基酸序列
。38.
如权利要求
37
的多特异性抗体，其中所述
CM1
包含
SEQ ID NO:77
或
418
的氨基酸序列
。39.
如权利要求1至
38
中任一项的多特异性抗体，其中所述靶标抗原为肿瘤抗原
。40.
如权利要求
39
的多特异性抗体，其中所述肿瘤抗原选自由以下组成的组：
CD19、CD20、EpCAM、CEA、PSMA、CD33、EGFR、HER2、EphA2、MCSP、ADAM17、PSCA、17
‑
A1、NKG2D、TROP2、CD79B、
结合素
‑
4(Nectin
‑
4)、BCMA、CD22、CD38、EGFR、GD2、SLAMF7、CD30、EpCAM、MUC1、MUC16、CD123、CD37、FOLR1、MET、FLT3、GPC3、CEACAM5、CLDN18、CSF1、
整联蛋白
α
5、NCAM1、PTPRC、CD138、NaPi2b、MSLN、DLL3、GPRC5D、GPNMB、ICAM1、SSTR2、
癌相关抗原
CTAA16、CA9、ENG、ACVRL1、CD80、CSPG4、EGFL7、FLT1、HAVCR1、HGF、HLA
‑
DRB、IGF1R、TPBG、ERBB3
和
STEAP2。41.
如权利要求
40
的多特异性抗体，其中所述靶标抗原为
HER2。42.
如权利要求
41
的多特异性抗体，其中所述第二抗原结合片段包含抗
HER2
抗体的
VH2
和
VL2
，并且其中：所述
VH2
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:423
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:424
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:71
的氨基酸序列；并且所述
VL2
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:72
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:73
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:74
的氨基酸序列
。43.
如权利要求
42
的多特异性抗体，其中所述
VH2
包含
SEQ ID NO:75
的氨基酸序列，并且所述
VL2
包含
SEQ ID NO:76
的氨基酸序列
。44.
如权利要求
41
至
43
中任一项的多特异性抗体，其中：
a)
所述
MM2
包含式
(XI)
：
ESX1X2CX3X4DPFX5CQX6(SEQ ID NO:670)
的氨基酸序列，其中
X1为
D
或
E
，
X2为
A、F、V
或
Y
，
X3为
D
或
E
，
X4为
A
或
L
，
X5为
D
或
E
，并且
X6为
A、F
或
Y
；
b)
所述
MM2
包含式
(XII)
：
X1X2X3X4X5X6CX7X8DPYECX9X
10
(SEQ ID NO:671)
的氨基酸序列，其中
X1为
A、H
或
S
，
X2为
A、D
或
S
，
X3为
A、T
或
V
，
X4为
P、S
或
T
，
X5为
D
或
E
，
X6为
A
或
V
，
X7为
D
或
E
，
X8为
A
或
L
，
X9为
Q、S
或
T
，并且
X
10
为
A、H
或
V
；或
c)
所述
MM2
包含式
(XIII)
：
YNSDDDCX1SX2YDPYTCYY(SEQ ID NO:672)
的氨基酸序列，其中
X1为
A、I
或
V
，并且
X2为
H
或
R。45.
如权利要求
41
至
44
中任一项的多特异性抗体，其中所述
MM2
包含选自由
SEQ ID NO:36、419、432
‑
476
和
491
‑
515
组成的组的氨基酸序列
。46.
如权利要求
45
的多特异性抗体，其中所述
MM2
包含
SEQ ID NO:419
的氨基酸序列
。47.
如权利要求
41
至
46
中任一项的多特异性抗体，其中所述
CM2
包含选自由
SEQ ID NO:77、127
‑
129、418、420、431、477
‑
490
和
516
‑
555
组成的组的氨基酸序列
。48.
如权利要求
47
的多特异性抗体，其中所述
CM2
包含
SEQ ID NO:77
或
420
的氨基酸序列
。49.
如权利要求
41
至
48
中任一项的多特异性抗体，其包含：
a)
第一多肽，其包含与
SEQ ID NO:425
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，第二多肽，其包含与
SEQ ID NO:426
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，和第三多肽，其包含与
SEQ ID NO:112
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列；
b)
第一多肽，其包含与
SEQ ID NO:427
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，第二多肽，其包含与
SEQ ID NO:428
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，和第三多肽，其包含与
SEQ ID NO:112
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列；
c)
第一多肽，其包含与
SEQ ID NO:429
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，第二多肽，其包含与
SEQ ID NO:430
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，和第三多肽，其包含与
SEQ ID NO:115
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列；
d)
第一多肽，其包含与
SEQ ID NO:83
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，第二多肽，其包含与
SEQ ID NO:84
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，和第三多肽，其包含与
SEQ ID NO:85
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列；
e)
第一多肽，其包含与
SEQ ID NO:683
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，第二多肽，其包含与
SEQ ID NO:684
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，和第三多肽，其包含与
SEQ ID NO:685
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列；
f)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:425
的氨基酸序列，
第二多肽，其包含
SEQ ID NO:426
的氨基酸序列，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:112
的氨基酸序列；
g)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:427
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:428
的氨基酸序列，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:112
的氨基酸序列；
h)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:429
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:430
的氨基酸序列，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:115
的氨基酸序列；
i)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:83
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:84
的氨基酸序列，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:85
的氨基酸序列；
j)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:683
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:684
的氨基酸序列，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:685
的氨基酸序列；
k)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:425
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:426
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:112
的氨基酸序列；
l)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:427
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:428
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:112
的氨基酸序列；
m)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:429
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:430
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:115
的氨基酸序列；
n)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:83
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:84
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:85
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸；或
o)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:683
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:684
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:685
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸
。50.
如权利要求
40
的多特异性抗体，其中所述靶标抗原为
CD20。51.
如权利要求
50
的多特异性抗体，其中所述第二抗原结合片段包含抗
CD20
抗体的
VH2
和
VL2
，并且其中：
a)
所述
VH2
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:556
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:557
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:558
的氨基酸序列；并且所述
VL2
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:559
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:560
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:561
的氨基酸序列；或
b)
所述
VH2
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:86
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:557
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:558
的氨基酸序列；并且所述
VL2
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:559
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:560
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:561
的氨基酸序列
。52.
如权利要求
51
的多特异性抗体，其中所述
VH2
包含
SEQ ID NO:562
的氨基酸序列，并且所述
VL2
包含
SEQ ID NO:563
的氨基酸序列
。53.
如权利要求
50
至
52
中任一项的多特异性抗体，其包含：
a)
第一多肽，其包含与
SEQ ID NO:564
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，第二多肽，其包含与
SEQ ID NO:565
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，和第三多肽，其包含与
SEQ ID NO:567
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列；
b)
第一多肽，其包含与
SEQ ID NO:564
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，第二多肽，其包含与
SEQ ID NO:565
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列，和第三多肽，其包含与
SEQ ID NO:569
具有至少
90
％序列一致性的氨基酸序列；
c)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:564
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:565
的氨基酸序列，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:567
的氨基酸序列；
d)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:564
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:565
的氨基酸序列，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:569
的氨基酸序列；
e)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:564
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:565
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:567
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸；
f)
第一多肽，其包含
SEQ ID NO:564
的氨基酸序列，第二多肽，其包含
SEQ ID NO:565
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸，和第三多肽，其包含
SEQ ID NO:569
的氨基酸序列但不具有
C
末端赖氨酸
。54.
如权利要求1至
53
中任一项的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含
Fc
区
。55.
如权利要求
54
的多特异性抗体，其中所述
Fc
区属于人
IgG1
亚类
。56.
如权利要求
55
的多特异性抗体，其中所述
Fc
区属于人
IgG4
亚类
。57.
如权利要求
54
至
56
中任一项的多特异性抗体，其中所述
Fc
区具有降低的抗体依赖性细胞毒性
(ADCC)
效应或没有所述效应，和
/
或降低的交联效应或没有这些效应
。58.
如权利要求1至
57
中任一项的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体包含第一
CH3
结构域和第二
CH3
结构域，其中：
i)
所述第一
CH3
结构域包含处于
390
位的半胱氨酸
(C)
残基并且所述第二
CH3
结构域包含处于
400
位的半胱氨酸残基，或所述第一
CH3
结构域包含处于
400
位的半胱氨酸残基并且
所述第二
CH3
结构域包含处于
390
位的半胱氨酸残基；或
ii)
所述第一
CH3
结构域包含处于
392
位的半胱氨酸残基并且所述第二
CH3
结构域包含处于
397
位的半胱氨酸残基，或所述第一
CH3
结构域包含处于
397
位的半胱氨酸残基并且所述第二
CH3
结构域包含处于
392
位的半胱氨酸残基；或
iii)
所述第一
CH3
结构域包含处于
392
位的半胱氨酸残基并且所述第二
CH3
结构域包含处于
400
位的半胱氨酸残基，或所述第一
CH3
结构域包含处于
400
位的半胱氨酸残基并且所述第二
CH3
结构域包含处于
392
位的半胱氨酸残基；并且其中氨基酸残基编号是基于
EU
编号
。59.
如权利要求
58
的多特异性抗体，其中：
i)
所述第一
CH3
结构域还包括处于
357
位的带正电荷的残基并且所述第二
CH3
结构域还包括处于
351
位的带负电荷的残基，或所述第一
CH3
结构域还包括处于
351
位的带负电荷的残基并且所述第二
CH3
结构域还包括处于
357
位的带正电荷的残基；或
ii)
所述第一
CH3
结构域还包括处于
411
位的带正电荷的残基并且所述第二
CH3
结构域还包括处于
370
位的带负电荷的残基，或所述第一
CH3
结构域还包括处于
370
位的带负电荷的残基并且所述第二
CH3
结构域还包括处于
411
位的带正电荷的残基；或
iii)
所述第一
CH3
结构域还包括处于
364
位的带正电荷的残基并且所述第二
CH3
结构域还包括处于
370
位的带负电荷的残基，或所述第一
CH3
结构域还包括处于
370
位的带负电荷的残基并且所述第二
CH3
结构域还包括处于
364
位的带正电荷的残基；或
i)
与
ii)
的组合，或
i)
与
iii)
的组合；并且其中氨基酸残基编号是基于
EU
编号
。60.
如权利要求
59
的多特异性抗体，其中所述第一
CH3
结构域包含
D356K、E357K、S364K
和
S400C
取代并且所述第二
CH3
结构域包含
L351D、K370D、N390C
和
K439D
取代，或所述第一
CH3
结构域包含
L351D、K370D、N390C
和
K439D
取代并且所述第二
CH3
结构域包含
D356K、E357K、S364K
和
S400C
取代
。61.
如权利要求1至
60
中任一项的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体
。62.
一种特异性结合
CD3
的经分离抗体或其抗原结合片段，其包含：
a)VH
，其包含
CDR
‑
H1
，其包含式
(I)
：
X1YAX2X3(SEQ ID NO:382)
的氨基酸序列，其中
X1为
D、S
或
T
，
X2为
I、L
或
M
，并且
X3为
N
或
T
，
CDR
‑
H2
，其包含式
(II)
：
RIRSKYNNYATYYAX1X2VKX3(SEQ ID NO:383)
的氨基酸序列，其中
X1为
D
或
E
，
X2为
S
或
T
，并且
X3为
D、G
或
S
，和
CDR
‑
H3
，其包含式
(III)
：
HGNX1GX2SYVSX3X4AY(SEQ ID NO:384)
的氨基酸序列，其中
X1为
F
或
Y
，
X2为
N
或
T
，
X3为
W
或
Y
，并且
X4为
F
或
W
；和
b)VL
，其包含
CDR
‑
L1
，其包含式
(IV)
：
X1SSTGAVTX2X3NYX4N(SEQ ID NO:385)
的氨基酸序列，其中
X1为
A、G
或
R
，
X2为
S
或
T
，
X3为
G
或
S
，并且
X4为
A、P
或
V
，
CDR
‑
L2
，其包含式
(V)
：
GTX1X2RAP(SEQ ID NO:386)
的氨基酸序列，其中
X1为
K
或
N
，并且
X2为
F
或
K
，和
CDR
‑
L3
，其包含式
(VI)
：
ALWYSX1X2WV(SEQ ID NO:387)
的氨基酸序列，其中
X1为
D、N
或
T
，并且
X2为
L
或
R。63.
如权利要求
62
的经分离抗体或其抗原结合片段，其中：
a)
所述
VH
包含
CDR
‑
H1
，其包含选自由
SEQ ID NO:376、390、601
和
602
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，
CDR
‑
H2
，其包含选自由
SEQ ID NO:377、391
‑
394
和
603
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，和
CDR
‑
H3
，其包含选自由
SEQ ID NO:378、395、604
和
605
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体；并且
b)
所述
VL
包含
CDR
‑
L1
，其包含选自由
SEQ ID NO:396
‑
398
和
606
‑
609
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，
CDR
‑
L2
，其包含选自由
SEQ ID NO:380
和
399
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体，和
CDR
‑
L3
，其包含选自由
SEQ ID NO:381、400
‑
401
和
610
组成的组的氨基酸序列，或其含有最多约3个氨基酸取代的变体
。64.
如权利要求
62
的经分离抗体或其抗原结合片段，其中：
a)
所述
VH
包含
CDR
‑
H1
，其包含选自由
SEQ ID NO:376
和
390
组成的组的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含选自由
SEQ ID NO:391
‑
394
组成的组的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含选自由
SEQ ID NO:378
和
395
组成的组的氨基酸序列；并且
b)
所述
VL
包含
CDR
‑
L1
，其包含选自由
SEQ ID NO:396
‑
398
组成的组的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含选自由
SEQ ID NO:380
和
399
组成的组的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含选自由
SEQ ID NO:381
和
400
‑
401
组成的组的氨基酸序列
。65.
如权利要求
62
至
64
中任一项的经分离抗体或其抗原结合片段，其中：
a)
所述
VH
包含
CDR
‑
H1
，其包含
SEQ ID NO:376
的氨基酸序列，
CDR
‑
H2
，其包含
SEQ ID NO:391
的氨基酸序列，和
CDR
‑
H3
，其包含
SEQ ID NO:378
的氨基酸序列；并且所述
VL
包含
CDR
‑
L1
，其包含
SEQ ID NO:396
的氨基酸序列，
CDR
‑
L2
，其包含
SEQ ID NO:380
的氨基酸序列，和
CDR
‑
L3
，其包含
SEQ ID NO:381
的氨基酸序列；
b)
所述
VH
包含
CDR
‑
H1

【专利技术属性】
技术研发人员：杜方勇，罗培志，李艳，刘桂中，
申请(专利权)人：天演药业公司，
类型：发明
国别省市：