一种萘莫司他中间体的制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物化学制备领域，公开了一种6‑

【技术实现步骤摘要】
一种萘莫司他中间体的制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及药物化学制备领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其用途
。

技术介绍

[0002]甲磺酸萘莫司他是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，对凝血纤溶系统
(
凝血酶
、XIIa、Xa、VIIa、
纤维蛋白溶酶
)、
激肽释放酶
‑
激肽系统
(
激肽释放酶
)、
补体系统
(C1r、C1s)
及胰酶
(
胰蛋白酶
、
胰激肽释放酶
)、
磷脂酶
A2
等具有很强的抑制作用，可延长凝血时间
、
抑制血小板凝集及补体溶血反应
。
临床上可用于改善胰腺炎急性症状
、
弥散性血管内凝血以及预防有出血性病变或出血倾向的患者在血液体外循环期间灌流血液的凝固
(
血液透析及血浆置换
)。
[0003]甲磺酸萘莫司他最初由日本鸟居药品株式会社开发，于
1986
年
10
月在日本上市
。
萘莫司他的合成路线主要分为两类：一类是通过4‑
胍基苯甲酸与6‑
脒基
‑2‑
萘酚缩合得到；另一类是通过4‑
胍基苯甲酰氯与6‑
脒基
‑2‑
萘酚反应得到
。
其中6‑
脒基
‑2‑
萘酚作为关键中间体，合成方法较少
。
路线一
(Aoyama,Okutome,NakayamaT,et al.
；
Chemical and Pharmaceutical Bulletin,33,1985
；
1458
‑
1471)
是通过向6‑
氰基
‑2‑
萘酚的醇溶液中通入饱和的
HCl
气体，在酸性条件下发生
Pinner
反应，得到6‑
羟基
‑2‑
萘亚胺基甲酯，随后通入氨气使其氨解，得到6‑
脒基
‑2‑
萘酚
。
该路线使用具有强腐蚀性的盐酸气体，该方法在实际工业生产中易造成反应釜的损耗，危险性较高，同时反应时间过长
。
路线二
(CN103896809)
对路线一进行了改良，使用酰氯原位生成盐酸促进
Pinner
反应的发生，该方法虽然避免了盐酸气体的使用，但酸性条件下对设备的腐蚀依然存在
。
路线三
(CN113999145)
通过6‑
氰基
‑2‑
萘酚在乙醇钠
/
乙醇条件下醇解得到6‑
羟基
‑2‑
萘亚胺基甲酯，使用氯化铵作为氨源使其氨解得到6‑
脒基
‑2‑
萘酚，但存在反应时间较长的情况
。

技术实现思路

[0004]为克服上述技术缺陷，本专利技术目的在于提供一种萘莫司他中间体的制备方法，以及利用该中间体制备萘莫司他的方法
。
该方法解决了现有技术的反应时间长
、
收率低
、
产物纯度低
、
涉及危险反应和危险试剂的问题，实现操作简便
、
生产周期短
、
设备兼容性好
、
安全性高且更适合于工业化大规模生产
。
[0005]本专利技术第一方面提供了一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法：
SM1
在碱的作用下，与羟胺水溶液或盐酸羟胺在有机溶剂中反应得到
M1
，随后
M1
经连续或分步反应，在还原剂的作用下，与氢源在有机溶剂中反应得到
M2
，
[0006][0007]进一步地，所述还原剂选自锌粉
、
钯碳或雷尼镍
。
[0008]进一步地，所述氢源选自氢气
、
醋酸
、
盐酸或氯化铵
。
[0009]进一步地，所述有机溶剂选自甲醇
、
乙醇或异丙醇
。
[0010]本专利技术第二方面提供通过
M1
中间体制备甲磺酸萘莫司他的工艺，该工艺包括如下步骤：
[0011][0012](1)SM1
在碱的作用下，与羟胺水溶液或盐酸羟胺在有机溶剂中反应得到
M1
；
[0013](2)M1
通过连续反应或分步反应，在还原剂的作用下与氢源在有机溶剂中反应得到
M2
；
[0014](3)M2
与
SM2
在缩合剂作用下发生酯化反应，得到中间体
M3
；
[0015](4)M3
在含水溶剂体系中与甲磺酸成盐得甲磺酸萘莫司他
。
[0016]进一步地，本专利技术的步骤1中的碱选自可游离盐酸羟胺的碱；所述可游离盐酸羟胺的碱选自：三乙胺
、
二异丙基乙胺
、
三甲胺
、
二乙胺
、
二甲胺
、
乙二胺碳酸钠
、
碳酸钾
、
碳酸铯
、
氢氧化钠或氢氧化；在本专利技术的一些实施方案中，所述碱优选为三乙胺或二异丙基乙胺
。
[0017]进一步地，本专利技术的步骤1和2中有机溶剂选自甲醇
、
乙醇
、
异丙醇，在本专利技术的具体实施方案中，反应溶剂优选为乙醇
。
[0018]进一步地，本专利技术的步骤2中所述还原剂选自锌粉
、
钯碳或雷尼镍；在本专利技术的具体实施方案中，还原剂优选为锌粉
。
[0019]进一步地，本专利技术的步骤2中所述氢源选自氢气
、
醋酸
、
盐酸
、
氯化铵；在本专利技术的具体实施方案中，氢源优选为醋酸
。
[0020]进一步地，本专利技术的步骤3中所述缩合剂选自
DCC/DMAP、HATU、HBTU
或
EDCI
，在本专利技术的具体实施方案中，优选
DCC/DMAP。
[0021]进一步地，本专利技术的步骤4中所述含水溶剂体系选自丙酮
/
水或乙醇
/
水；在本专利技术的具体实施方案中，优选丙酮
/
水
。
[0022]进一步地，本专利技术通过
M1
中间体制备甲磺酸萘莫司他的方法，该方法包括如下步骤：
[0023](1)
在
100mL
反应瓶中依次加入
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法，其特征在于，
M1
在还原剂的作用下，与氢源在有机溶剂中反应得到
M2
，
2.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自锌粉
、
钯碳或雷尼镍
。3.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢源选自氢气
、
醋酸
、
盐酸或氯化铵
。4.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇
、
乙醇或异丙醇
。5.
一种甲磺酸萘莫司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)SM1
在碱的作用下，与羟胺水溶液或盐酸羟胺在有机溶剂中反应得到
M1
；
(2)M1
经连续反应或分步反应，在还原剂的作用下与氢源在有机溶剂中反应得到
M2
；
(3)M2
与
SM2
在缩合剂作用下反应得到中间体
M3
；
(4)M3
在含水溶剂体系中与甲磺酸成盐得甲磺酸萘莫司他
。6.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1的碱为可游离盐酸羟胺的碱；所述可游离盐酸羟胺的碱选自：三乙胺
、
二异丙基乙胺
、
三甲胺
、
二乙胺
、
二甲胺
、
乙二胺碳酸钠
、
碳酸钾
、
碳酸铯
、
氢氧化钠或氢氧化钾
。7.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1和2的还原剂
、
氢源和有机溶剂分别如权利要求2～4中所定义
。8.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3的缩合剂选自
DCC/DMAP、HATU、HBTU
或
EDCI。9.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的含水溶剂体系选自酮或醇的含水体系，优选为丙酮
/
水或乙醇
/
水
。10.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)
在
100mL
反应瓶中依次加入
5.0g SM1
，
6.16g
盐酸羟胺，
50mL
无水乙醇，室温下搅拌并滴加
8.97g
三乙胺加热至
75℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪永强，林小龙，杨劲松，庞学海，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：