抗真菌剂及其制备方法和中间体技术

＊＊＊ （Ⅰ） 以上通式所示的化合物或其盐，其中间体或中间体的盐，以及其制备方法和适于作为抗真菌剂的药物组合物：其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］表示卤原子或氢原子；Ｒ↑［３］表示氢原子或低级烷基；ｌ、ｒ和ｍ为０或１；Ａ为Ｎ或ＣＨ；Ｗ表示芳香环或其稠环；Ｘ表示另一个芳香环、链烷二基、链烯二基或链炔二基；Ｙ为－Ｓ－等；Ｚ表示氢原子等。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗真菌剂，尤其是，本专利技术涉及用于治疗皮肤真菌病、内脏真菌病等的抗真菌剂。具体来说，本专利技术涉及含有5元杂环或其稠环的衍生物及其酸加成盐，它们用作抗真菌剂。而且，本专利技术涉及制备此衍生物和酸加成盐的方法，和含有该衍生物及其可药用盐的药物组合物。更进一步，本专利技术涉及用作抗真菌剂的唑类化合物的合成中间体及其制备方法。特别是，本专利技术涉及用于制备对治疗皮肤真菌病、内脏微细感染(Visceralmicoticinfection)等有效的抗真菌剂的合成中间体，及其制备方法。在抗真菌剂领域中，在此之前已将两性霉素B(amphoterinB)或其类似物用于如治疗深度真菌。然而，唑类合成的抗真菌剂最近得到了发展。但即使在这些唑类的抗真菌剂中，也渴求从其抑制病人免疫功能作用的观点出发来发展一种极好的真菌剂。例如，日本专利申请公开(KOKAI)号70885/1982公开了作为唑类合成抗真菌剂的三唑(tirazole)化合物。此外，日本专利申请公开(KOKAI)号224689/1985公开了(1，2，4-三唑-1-基)-甲基-甲醇衍生物。本专利技术打算提供一种比常规抗真菌剂更有效的抗真菌剂及其中间体。本专利技术人已进行了广泛的研究。结果，完成了下列专利技术。Ⅰ.由下列通式代表的化合物或其盐 其中R1和R2彼此相同或不同，且各自表示卤原子或氢原子;R3为氢原子或低级烷基;1、r和m可相同或不同，且各自表示0或1;A为N或CH;W表示可具有一个或多个杂原子和可具有一个或多个取代基的芳香环或其稠环，或者W表示芳香环或其稠环，其中可具有一个或多个杂原子或可具有一个或多个取代基的芳香环或其稠环的部分或全部是饱和的;X表示可具有一个或多个取代基和可包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的芳香环，可具有一个或多个取代基的链烷二基，可具有一个或多个取代基的链烯二基，或可具有一个或多个取代基的链炔二基;Y为由-S-、＞SO、＞SO2、＞C＝S、＞C＝0、-0-、＞N-R6、＞C＝N-OR6或-(CH2)j-表示的基团，其中R6为氢原子或低级烷基，且j为1-4的整数;并且Z代表氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基、硫羟基、硝基、氰基、低级链烷酰基、可具有一个或多个取代基的苯基、可具有一个或多个取代基的苯氧基、可具有一个或多个取代基的咪唑基、可具有一个或多个取代基的三唑基、可具有一个或多个取代基的四唑基或可具有一个或多个取代基的氨基，除非当l＝1且r＝m＝0时，W为噻唑环，R3为甲基且Z为氢原子。Ⅱ.制备旋光活性(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括将旋光活性(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷与二乙基氰化铝反应。Ⅲ.制备旋光活性(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括将旋光活性(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷与氰化镱反应。Ⅳ.立体选择性地制备旋光活性(2S，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁腈的方法，包括将旋光活性(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷与丙酮合氰化氢反应。Ⅴ.制备下式所示化合物或其酸加成盐的方法 其中W指取代的噻唑环，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定义同上，该方法包括将下式所示化合物 其中A、R1、R2和R3定义同上，与下式所示化合物进行反应 其中Hal为Br或Cl，且X、Y、Z、r和m定义同上。Ⅵ.制备下式所示化合物或其酸加成盐的方法 其中A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定义同上，且W表示取代或未取代的、含氮5元杂环或其稠环，该方法包括将下式所示化合物 其中A、R1和R2定义同上，与下式所示化合物进行反应 其中D为取代或未取代的、含氮5元杂环或其稠环，且Z为H或CH3。Ⅶ.制备下式所示化合物或其酸加成盐的方法 其中W意指取代的或未取代的5元杂环或其稠环，且A、R1、R2、R3、X、Y、Z、r和m定义同上，该方法包括将下式所示化合物 与下式所示化合物进行反应 其中R3、X、Y、Z、r和m定义同上。Ⅷ.制备下式所示化合物或其酸加成盐的方法 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定义同上，该方法包括将下式所示化合物 其中A、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、r和m定义同上，与间氯过苯甲酸反应，然后再与1，2，4-三唑钠或1，3-咪唑钠进行反应。Ⅸ.含有通式(1)所示化合物或其酸加成盐和可药用盐的药物组合物 其中R1和R2相同或不同，且各自表示卤原子或氢原子，R3意指氢原子或低级烷基;r和m可以相同或不同，且分别表示0或1;A为N或CH;W表示可具有一个或多个取代基且可含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的芳香环或其稠环;X意指可具有一个或多个取代基且可含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的芳香环，可具有一个或多个取代基的链烷二基，可具有一个或多个取代基的链烯二基，或可具有一个或多个取代基的链炔二基;Y为-S-、＞SO、＞SO2、＞C＝S、＞C＝0、-0-、＞N-R6、＞C＝N-OR6或-(CH2)j-所示基团，其中R6指氢原子或低级烷基，且j为1-4的整数;并且Z表示氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基、硫羟基、硝基、氰基、低级链烷酰基、可具有一个或多个取代基的苯基、可具有一个或多个取代基的苯氧基、可具有一个或多个取代基的咪唑基、可具有一个或多个取代基的三唑基、可具有一个或多个取代基的四唑基，或可具有一个或多个取代基的氨基，除非当r＝m＝0时，W为噻唑环、R3为甲基，且Z为氢原子。Ⅹ.制备下式所示衍生物或其酸加成盐的方法 其中A为＝CH-或＝N-，L和M相同或不同，且各自表示氢原子或卤原子，且R1意指5元杂环，它可含有一个或多个除硫原子外的其它杂原子且具有一个取代基;或5元杂环的稠环，它可含有一个或多个除硫原子外的其它杂原子且具有一个取代基;并具有可含一个或多个杂原子和可具有一个取代基的芳香环;或其部分或全部被饱和的稠环，该方法包括，在制备衍生物或其酸加成盐的时候，在正烷基锂存在下，将下列通式所表示的2-卤代-苯乙酮加到含有5元杂环或其稠环或其部分或全部被饱和的稠环的化合物中进行反应，然后再将1，2，4-三唑和氢化钠加到所得的反应产物中进行反应 其中U表示卤原子，且L和M定义同上。Ⅺ.制备下列通式所示衍生物或其酸加成盐的方法 其中A为＝CH-或＝N-，L和M彼此相同或不同，且各自表示氢原子或卤原子，和R1意指5元杂环，它可含有一个或多个除硫原子外的其它杂原子并具有一个取代基;或5元杂环的稠环，它可含有一个或多个除硫原子外的其它杂原子且具有一个取代基，并具有可含一个或多个杂原子和一个取代基的芳香环;或其部分或全部被饱和的稠环，该方法包括制备衍生物或其酸加成盐时，将其相应的含有氰基苯基取代的5元杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式所示化合物或其盐： ＊＊＊ （１） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此相同或不同且各自表示一个卤原子或氢原子；Ｒ↑［３］为一个氢原子或低级烷基；１、ｒ和ｍ可相同或不同且各自表示０或１；Ａ为Ｎ或ＣＨ；Ｗ表示可具有一个或多个杂原子和可具有一个或多个取代基的芳香环或其稠环，或者Ｗ表示一个芳香环或其稠环，其中可具有一个或多个杂原子和可具有一个或多个取代基的芳香环或其稠环的部分或全部被饱和；Ｘ表示可具有一个或多个取代基和可包含一个或多个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的芳香环，可具有一个或多个取代基的链烷二基，可具有一个或多个取代基的链烯二基，或可具有一个或多个取代基的链炔二基；Ｙ为由－Ｓ－、＞ＳＯ、＞ＳＯ↓［２］、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝Ｏ、－Ｏ－、＞Ｎ－Ｒ↑［６］、＞Ｃ＝Ｎ－ＯＲ↑［６］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－表示的基团，其中Ｒ↓［６］为氢原子或低级烷基，表ｊ为１－４的整数，并且Ｚ代表氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、羟基、硫羟基、硝基、氰基、低级链烷酰基、可具有一个或多个取代基的苯基、可具有一个或多个取代基的苯氧基、可具有一个或多个取代基的咪唑基、可具有一个或多个取代基的三唑基、可具有一个或多个取代基的四唑基或可具有一个或多个取代基的氨基，除非当１＝１且ｒ＝ｍ＝０时，Ｗ为噻唑环、Ｒ↑［３］为甲基、且Ｚ为氢原子。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：内藤俊彦，桂，加来由美子，鹤冈明彦，塚田格，柳泽学，丰泽逸生，奈良一诚，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]