三环稠杂环类化合物制造技术

本公开涉及三环稠杂环类化合物

【技术实现步骤摘要】
三环稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种三环稠杂环类化合物
、
其制备方法及其在医药上的应用
。
具体而言，本公开涉及一种通式
(I)
所示的三环稠杂环类化合物
、
其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为
AhR
调节剂的用途，特别是在制备用于治疗和
/
或预防
AhR
蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途
。

技术介绍

[0002]芳烃受体（
AHR
），也被称为二噁英受体，是转录调节因子
bHLH (basic Helix
‑
Loop
‑
Helix)
‑
PAS (Per
‑
ARNT
‑
Sim)
家族的一员
。bHLH
‑
PAS
家族成员的独特特征是具有
PAS
域，此域的名称来源于最先发现具有这个基序的三个蛋白：
Drosophila Per
，
Human ARNT
和
Drosophila Sim。PAS
结构域由
260
‑
310
个氨基酸组成，包括两个非常保守性的疏水重复序列，称为
PAS
‑
A
和
PAS
‑
B
，由一个保守性比较差的序列所间隔
。bHLH
结构域负责与
DNA
结合，串联的
PAS
结构域（
PAS
‑
A
和
PAS
‑
B
）参与蛋白质
‑
蛋白质相互作用和配体结合
。
在
AHR
中，配体结合发生在
PAS
‑
B
结构域
。bHLH
‑
PAS
家族成员中
N
端
bHLH
‑
PAS
区域保守较好
。AHR
的大部分非保守性变化发生在转录激活域，导致与其他共激活子
、
辅抑制子或核受体的不同蛋白
‑
蛋白相互作用，调控不同的基因表达
。
[0003]在没有配体存在下，
AHR
是存在于细胞溶质中，与多种伴侣蛋白相结合，包括一个二聚体的热休克蛋白
90
（
heat shock protein 90
，
HSP90
），辅助伴侣蛋白
p23、AHR
作用蛋白（
AHR
‑
Interacting Protein
，
AIP
）和蛋白激酶
Src。
当与配体结合时，
AHR
改变其构象，转位到细胞核，与伴侣复合物分离，然后与
AHR
核转位蛋白（
Aryl hydrocarbon Receptor Nucleus Translocator
，
ARNT
）形成异二聚体
。AHR
调控基因上游的调控区域包含一个
DNA
共有序列（
5'
‑
TNGCGTG
‑
3'
），称为外来响应元件（
Xenobiotic Responsive Element
，
XRE
），也叫二噁英响应元件（
Dioxin Responsive Element
，
DRE
）
。
它作为转录增强子，是一个和
AHR
结合的位点
。AHR
‑
ARNT
异二聚体复合物被
XRE
招募，启动靶基因的转录
。
[0004]研究表明，
AHR
参与细胞生理
、
宿主防御
、
免疫细胞增殖分化和解毒等生理过程
。AHR
在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突状细胞
、
巨噬细胞
、T
细胞和
NK
细胞等
。
[0005]由于
AHR
的配体结合位点是结构灵活的，许多小分子可以作为配体，包括外源性配体如多环芳烃
、
二噁英和多氯联苯等；内源性配体如色氨酸降解的代谢产物，食物来源的配体和细菌
、
微生物代谢途径的产物
。
例如
AHR
调节剂本维莫德是由昆虫病原线虫的细菌共生体产生的天然衍生小分子，是全球首个上市的芳烃受体激动剂，可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病
、
湿疹等
。
但是本维莫德由于自身的结构特点，例如存在光不稳定现象，在光照下易降解，限制了其应用
。
因此，继续开发临床应用范围更广
、
副作用低
、
更稳定的
AHR
调节剂意义重大
。
[0006]公开的相关专利申请包括
WO2021066573A1、WO2018068131A1、CN113797159A、CN112811985A、CN111759803B
和
CN113004127A
等
。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种通式
(I)
所示的化合物或其可药用的盐：
[0008]其中：环
A
选自芳基
、
单环杂芳基和；环
B
和环
C
相同或不同，且各自独立地选自5至6元环烷基
、5
至6元杂环基
、5
至6元杂芳基和苯基；
G1为氮原子或
CR
g1
；
G2为氮原子或
CR
g2
；
G3为氮原子或
CR
g3
；
G4为氮原子或
CR
g4
；
G1、G2、G3和
G4不全部为氮原子；
R1、R2、R3和
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子
、
卤素
、
烷基
、
烯基
、
炔基
、
氰基
、
氨基
、
烷基氨基
、
烷基氰基
、
羟基
、
烷氧基
、
卤代烷基
、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种通式
(I)
所示的化合物或其可药用的盐：其中：环
A
选自芳基
、
单环杂芳基和；环
B
和环
C
相同或不同，且各自独立地选自5至6元环烷基
、5
至6元杂环基
、5
至6元杂芳基和苯基；
G1为
CR
g1
；
G2为
CR
g2
；
G3为
CR
g3
；
G4为
CR
g4
；
R1、R2、R3和
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子
、
卤素；或者
R3和
R4一起形成羰基；
R
g1
、R
g2
、R
g3
和
R
g4
相同或不同，且各自独立地选自氢原子
、
卤素
、
烷基
、
烯基
、
炔基
、
氰基
、
‑
NR
n1
R
n2
、
‑
C(O)NR
n3
R
n4
、
‑
OR
5a
、
‑
C(O)OR
5b
、
‑
NR
n5
C(O)R
6a
、
‑
S(O)
p
NR
n6
R
n7
、
‑
C(O)R
6b
、
‑
OC(O)R
6c
、
‑
S(O)
q
R
6d
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基；其中所述的烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素
、
氧代基
、
烷基
、
卤代烷基
、
烷氧基
、
卤代烷氧基
、
硝基
、
氰基
、
‑
NR
n8
R
n9
、
羟基
、
羟烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各个
R5相同或不同，且各自独立地选自卤素；
R6和
R7均为氢原子；或者
R6和
R7一起形成羰基；
R
5a
和
R
5b
在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子
、
烷基
、
羟烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基，其中所述的烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素
、
氧代基
、
烷基
、
卤代烷基
、
烷氧基
、
卤代烷氧基
、
硝基
、
氰基
、
‑
NR
n8
R
n9
、
羟基
、
羟烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
6a
、R
6b
、R
6c
和
R
6d
在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基
、
羟烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基，其中所述的烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素
、
氧代基
、
烷基
、
卤代烷基
、
烷氧基
、
卤代烷氧基
、
硝基
、
氰基
、
‑
NR
n8
R
n9
、
羟基
、
羟烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
n1
、R
n2
、R
n3
、R
n4
、R
n5
、R
n6
、R
n7
、R
n8
和
R
n9
在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子
、
烷基
、
卤代烷基
、
羟烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基；或者
R
n1
和
R
n2
、R
n3
和
R
n4
、R
n6
和
R
n7
及
R
n8
和
R
n9
分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素
、
氧代基
、
烷基
、
烷氧基
、
卤代烷基
、
卤代烷氧基
、
氰基
、
氨基
、
硝基
、
羟基
、
羟烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m
为
0、1、2、3、4
或5；
p
为
0、1
或2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庚辉，蔡亚仙，贾剑敏，韩自身，蔡开明，
申请(专利权)人：上海泽德曼医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：