阴道微生物群相关方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗人受试者的女性泌尿生殖道中的炎症的药物组合物，其中所述女性受试者表现出所述泌尿生殖道中生态失调的微生物群

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阴道微生物群相关方法、组合物和装置
[0001]相关申请
[0002]本申请要求
2021
年3月3日提交的美国临时申请号
63/156,328
的权益，该美国临时申请以引用方式整体并入本文
。

技术介绍

[0003]在女性中，阴道是从子宫通向身体外部的纤维肌管道
。
健康的阴道被相互共生的微生物菌群，特别是乳杆菌属
(Lactobacillus)
的菌群所定殖，所述菌群保护其宿主免受阴道感染
。
育龄女性的健康阴道的酸度
(pH
约
3.8
‑
4.5)
被认为是由于乳杆菌将分泌的糖原
/
葡萄糖降解为乳酸和乙酸盐所致
。
酸性条件不利于许多病原微生物和致病共生菌
(
包括细菌
、
原生动物和病毒
)
的生长
。
然而，阴道微生物群的失衡可能导致病原微生物和致病共生菌的过度生长，从而导致生态失调
、
炎症和
/
或感染
。
[0004]根据所涉及的病原微生物，存在多种阴道感染
(
阴道炎
)
，诸如细菌性阴道病
、
阴道念珠菌病和滴虫病及其组合
。
[0005]多年来，用于阴道内或口服使用的含乳杆菌属
(
包括例如嗜酸乳杆菌
(Lactobacillus acidophilus)、
鼠李糖乳杆菌
(Lactobacillus rhamnosus)
或加氏乳杆菌
(Lactobacillus gasseri))
的产品已可用
。
这些产品包括含有冻干的嗜酸乳杆菌或人源的其他乳杆菌属种
(
例如鼠李糖乳杆菌或加氏乳杆菌
)
以及各种营养补充剂的阴道栓剂
。
这些产品在很大程度上是无效的，因为这些产品不能使外源性乳杆菌在阴道内定殖
。
这可能是由于质量差或使用了不适合生态的菌株
。
[0006]阴道微生物生态位中分离的细菌
(
诸如单个菌株
)
的定殖和建立很难从体外实验中预测，例如，阴道微生物生态位中不同的细菌种通常会相互作用，而这些相互作用很难在实验室中重现
。
众所周知，不同的女性可以被不同组成的乳杆菌种
/
菌株定殖，并且乳杆菌的这种组成随时间而变化
。
因此，即使细菌种显示出有希望的体外结果，它也可能不会在体内定殖或植入并提供所需治疗效果，或者该效果是短暂的，因为所递送的菌株不能集体适应以随着时间提供维持的定殖
。
例如，通常在体外测量培养物中对阴道粘膜
(
阴道上皮细胞
‑
VEC)
粘附的特定值
、
产生抗微生物
/
抗病原体物质
(
例如过氧化氢和
/
或细菌素
)
的能力
、
产生用于酸化的乳酸的能力以及快速倍增时间，但是这些特性通常不能成功预测特定菌株在体内植入阴道生态位的能力
(
它们在阴道中定殖的能力
)。
[0007]因此，需要开发用于女性阴道疾病和不良健康状况的其他治疗组合物
。

技术实现思路

[0008]本专利技术通过提供组合物
、
基本上完整的阴道微生物群制备物
、
其产生方法和治疗方法来解决这种未满足的需求
。
所述组合物和基本上完整的阴道微生物群制备物有效治疗女性泌尿生殖道的疾病
、
症状和
/
或病症
(
包括泌尿生殖道炎症
)
，耐受性良好，无副作用，和
/
或在阴道生态位中有效地定殖
。
[0009]应当理解，例如针对第一方面讨论的主题也将适用于第二方面以及任何其他方
面，除非技术背景另有要求，或者除非所讨论的主题明确地仅涉及一个方面
。
例如，在第一方面的上下文中，提到了基本上完整的阴道微生物群制备物包含来自乳杆菌属的四种细菌种，并且一至四种细菌种占所述制备物的约
80
％
‑
99.9
％，其中一至四种乳杆菌包括卷曲乳杆菌
(Lactobacillus crispatus)、
惰性乳杆菌
(Lactobacillus iners)、
詹氏乳杆菌
(Lactobacillus jensenii)
和加氏乳杆菌
。
制备物可包含约
80
％
‑
99.9
％的卷曲乳杆菌
。
制备物可包含约
80
％
‑
99.9
％的惰性乳杆菌
。
制备物可包含约
80
％
‑
99.9
％的詹氏乳杆菌
。
制备物可包含约
80
％
‑
99.9
％的加氏乳杆菌
。
制备物可包含约
80
％
‑
99.9
％的卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌和加氏乳杆菌中的一种
、
两种
、
三种或四种
。
[0010]如果在第二方面或另一方面的上下文中，提到了基本上完整的阴道微生物群制备物，这也意味着第一方面的相同乳杆菌属种
、
相对量和组合旨在可用于第二方面或任何其他方面的基本上完整的阴道微生物群制备物，即使这在第二方面没有明确提及
。
[0011]因此，第一方面
、
第二方面和任何其他方面的公开内容应被组合评估为反映相同根本原则的实施方案，而不是不相关的单独章节
。
[0012]本文在第一方面描述了用于治疗人受试者的女性泌尿生殖道中的炎症的药物组合物，其中所述女性受试者表现出泌尿生殖道中生态失调的微生物群，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述药物组合物，其中所述药物组合物包含基本上完整的阴道微生物群制备物，其中所述制备物
(i)
包含来自乳杆菌属的一种
、
两种
、
三种或四种细菌种，所述细菌种选自卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌
、
加氏乳杆菌，其占所述制备物的所有可检测细菌种的约
80
％
‑
99.9
％；并且
(ii)
包含少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于治疗人受试者的女性泌尿生殖道中的炎症的药物组合物，其中所述女性受试者表现出泌尿生殖道中生态失调的微生物群，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述药物组合物，其中所述药物组合物包含基本上完整的阴道微生物群制备物，其中所述制备物
(i)
包含一种
、
两种
、
三种或四种来自乳杆菌属的细菌种，所述细菌种选自卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌
、
加氏乳杆菌，其占所述制备物的所有可检测细菌种的约
80
％
‑
99.9
％；并且
(ii)
包含少于5％的加德纳菌属某些种
、
阿托波氏菌属某些种和普雷沃氏菌属某些种；其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂
。2.
根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中所述女性受试者在治疗所述炎症之前或期间未用抗生素治疗
。3.
根据权利要求1或2所述使用的药物组合物，其中向有需要的所述受试者的阴道腔施用所述药物组合物
。4.
根据权利要求3所述使用的药物组合物，其中在施用所述药物组合物之前，进行阴道清洗，和
/
或其中在所述阴道清洗之后随即用乳酸进行冲洗
。5.
根据4所述使用的药物组合物，其中用盐水
、
乳酸或消毒剂进行所述阴道清洗，任选地其中所述消毒剂是聚维酮碘或氯己定
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者未被诊断为患有细菌性阴道病
。7.
根据权利要求1至6中任一项所述使用的药物组合物，其中所述基本上完整的阴道微生物群制备物还包含阴道渗出液和
/
或粘液，任选地其中所述粘液是宫颈阴道粘液
。8.
根据权利要求1至7中任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物不包含添加的冷冻保护剂
。9.
根据权利要求1至8中任一项所述使用的药物组合物，其中所述基本上完整的阴道微生物群制备物还包含浓度为约
0.5
％至2％，优选地浓度为约1％至
1.5
％的乳酸
。10.
根据权利要求1至9中任一项所述使用的药物组合物，其中所述基本上完整的阴道微生物群制备物还包含药学上可接受的载体或稀释剂
。11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述使用的药物组合物，其中所述制备物的所有可检测细菌种的约
80
％
‑
99.9
％由卷曲乳杆菌组成
。12.
根据权利要求1至
10
中任一项所述使用的药物组合物，其中所述制备物的所有可检测细菌种的约
80
％
‑
99.9
％由以下组成：
(a)
卷曲乳杆菌；
(b)
惰性乳杆菌；
(c)
卷曲乳杆菌和惰性乳杆菌；
(d)
卷曲乳杆菌和詹氏乳杆菌；
(e)
卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌和詹氏乳杆菌；
(f)
卷曲乳杆菌
、
加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌；
(g)
惰性乳杆菌和詹氏乳杆菌；
(h)
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌和加氏乳杆菌；
(i)
惰性乳杆菌和加氏乳杆菌；或者
(j)
卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌和加氏乳杆菌
。13.
根据权利要求
12
所述使用的药物组合物，其中对于
(c)
至
(j)
，卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌
、
加氏乳杆菌能够以比所述制备物中存在的一种或多种其他阴道乳杆菌更大的相对量存在
。14.
根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中所述治疗炎症治疗与所述女性泌尿生殖道中的炎症相关的疾病
、
病症或不希望的疾患或或降低所述受试者发展所述疾病
、
病症或不希望的疾患的风险
。15.
根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中所述女性受试者的泌尿生殖道中所述生态失调的阴道微生物群的所有可检测细菌种中少于
10
％属于乳杆菌属，并且所述生态失调的阴道微生物群的所有可检测细菌种中至少
20
％
、30
％
、40
％
、50
％
、60
％
、70
％或更多是选自由以下组成的组的病原体或致病共生菌：加德纳菌属某些种
、
阿托波氏菌属某些种和普雷沃氏菌属某些种
。16.
根据权利要求1‑
15
中任一项所述使用的药物组合物，其中所述女性人受试者的特征在于其不佩戴宫内节育器
(IUD)。17.
根据权利要求
16
所述使用的药物组合物，其中所述
IUD
是激素
IUD
或非激素
IUD。18.
一种基本上完整的阴道微生物群制备物或包含所述制备物的药物组合物，其中所述制备物
(i)
包含一种
、
两种
、
三种或四种来自乳杆菌属的细菌种，所述细菌种选自卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌
、
加氏乳杆菌，其占所述制备物的所有可检测细菌种的约
80
％
‑
99.9
％；并且
(ii)
包含少于5％的加德纳菌属某些种
、
阿托波氏菌属某些种和普雷沃氏菌属某些种；其中所述制备物和
/
或所述药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂
。19.
如权利要求
18
所述的制备物或药物组合物，其中所述制备物或药物组合物为悬浮液
、
喷雾剂
、
凝胶
、
乳膏
、
软膏
、
半固体泡沫
、
膜
、
粉剂
、
胶囊
、
灌洗液或冲洗液
、
卵形栓剂
、
阴道插入物
、
棉塞
、
片剂或微囊化产品的形式
。20.
如权利要求
18
或
19
所述的制备物或药物组合物，其包含至少约
106个活细菌细胞，优选地至少约
107个活细菌细胞
。21.
如权利要求
18
至
20
中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体或稀释剂是盐水
。22.
如权利要求
18
至
21
中任一项所述的制备物或药物组合物，所述制备物或药物组合物包含除卷曲乳杆菌
、
惰性乳杆菌
、
詹氏乳杆菌或加氏乳杆菌之外的另外的乳杆菌，其中所述另外的乳杆菌以所述制备物的所有可检测细菌种的约
0.01
％
–1％的浓度存在
。23.
如权利要求
18
至
22
中任一项所述的制备物或药物组合物，其中所述基本上完整的阴道微生物群制备物通过非培养方法获得
。24.
一种剂型，其包含权利要求
18
至
23
中任一项所述的药物组合物或基本上完整的阴道微生物群制备物，其被配制用于阴道施用，其中所述剂型是固体
、
半固体
、
液体制剂或成膜制剂
。25.
根据权利要求
24
所述的剂型，其中所述固体剂型选自胶囊
、
片剂
、
冻干凝胶和膜
。
26.
根据权利要求
25
所述的剂型，其中
a)
所述冻干凝胶包含羧甲基纤维素钠
(Na
‑
CMC)
或透明质酸；
b)
所述片剂包含聚乙烯吡咯烷酮
(PVP)
或羧甲基纤维素钠
(Na
‑
CMC)
；或者
c)
所述膜包含聚乙烯醇
(PVA)。27.
根据权利要求
24
所述的剂型，其中所述半固体剂型选自栓剂
、
软膏
、
预成型凝胶
、
冷冻凝胶
、
乳膏或泡沫
。28.
根据权利要求
27
所述的剂型，其中所述预成型凝胶或冷冻凝胶包含透明质酸
。29.
一种用于向阴道腔施用的阴道递送系统，其包含权利要求
18
至
23
中任一项所述的药物组合物或基本上完整的阴道微生物群制备物，所述阴道递送系统为适用于施药器
、
分配器或栓剂的剂型
。30.
如权利要求
29
所述的阴道递送系统，其中所述药物组合物或所述基本上完整的阴道微生物群制备物为液体或半固体形式，任选地其中所述药物组合物或所述基本上完整的阴道微生物群制备物为凝胶形式
(
例如，冻干或冷冻
)
或膜形式
。31.
如权利要求
29
或
30
所述的阴道递送系统，其中所述药物组合物或所述基本上完整的阴道微生物群制备物被冻干，任选地与形成凝胶的赋形剂一起配制，任选地在与所述施用器或分配器分开的储存容器中
(
例如，作为试剂盒提供
)。32.
如权利要求
31
所述的阴道递送系统，其中将所述冻干的药物组合物或所述冻干的基本上完整的阴道微生物群制备物复原，然后与所述施用器或分配器组合
。33.
一种用于向人女性受试者阴道施用权利要求
18
至
23
中任一项所述的药物组合物或基本上完整的阴道微生物群制备物的方法，其中使用装置施用所述组合物或所述制备物，其中所述装置包括用于插入阴道腔中的开口端
(
例如尖端
)
和用于通过所述开口端排出所述组合物或所述制备物的分配端
(
例如柱塞或活塞
)
，所述方法包括：
a)
将所述开口端引入到阴道腔中，
b)
将所述组合物或所述制备物排入所述阴道腔中，从而向所述阴道腔施用所述组合物或所述制备物
。34.
如权利要求
33
所述的用于阴道施用的方法，其中排出所述组合物包括接触所述阴道的粘膜或子宫内膜表面
。35.
如权利要求
33
或
34
所述的用于阴道施用的方法，其中在所述女性人受试者处于截石位时对所述受试者进行施用
。36.
如权利要求
33
至
35
中任一项所述的方法，其中所述组合物或所述制备物具有合适的粘度，使得当所述受试者处于直立姿势时，所述粘度允许所述组合物或所述制备物的大部分在所述阴道腔中停留至少5分钟
、10
分钟
、20
分钟或
30
分钟
。37.
如权利要求
33

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：弗雷亚生命科学公司，
类型：发明
国别省市：