一种抑制或降解Bcl6的化合物及其在医药中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体及药物组合物，以及在Bcl6相关疾病如癌症中的用途。B

【技术实现步骤摘要】
一种抑制或降解Bcl6的化合物及其在医药中的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体及药物组合物，以及在Bcl6相关疾病如癌症中的用途。

技术介绍

[0002]Bcl6是一种可以调节生发中心B细胞发育和功能的转录抑制因子。由于外显子突变、调控通路突变、体细胞Bcl6易位和启动因子突变等各种影响因素导致的Bcl6蛋白高表达能使生发中心B细胞迅速增殖，从而促进B细胞淋巴瘤的生成。同时，Bcl6能对细胞周期检查点和分化相关的基因与DNA损伤反应均有抑制作用，临床前研究表明淋巴瘤细胞中Bcl6的缺失会引起肿瘤发展的停滞。因此，Bcl6是一个具有潜在治疗多种淋巴瘤的合适靶标。
[0003]PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
[0004]因此，有必要开发新型靶向Bcl6蛋白和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与Bcl6相关的肿瘤疾病。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解Bcl6的化合物，用于治疗与Bcl6相关疾病如癌症。
[0006]本专利技术提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
[0007]B
‑
L
‑
K(I)；
[0008]在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物选自通式(II
‑
1)或(II
‑
2)所示的化合物，
[0009][0010][0011]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任
选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0012]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
20
烃基
‑
，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0013]在某些实施方案中，L选自键或
‑
C1‑
10
烃基
‑
，所述烃基中有0至10个(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选进一步被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；
[0014]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；
[0015]在某些实施方案中，每个
‑
Ak
‑
各自独立地选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；
[0016]在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
或者键，所述的
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B
‑
L
‑
K(I)；L选自键或
‑
C1‑
50
烃基
‑
，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被
‑
Ak
‑
、
‑
Cy
‑
替换；每个
‑
Ak
‑
各自独立的选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
Si(R
L
)2‑
、
‑
Si(OH)(R
L
)
‑
、
‑
Si(OH)2‑
、
‑
P(＝O)(OR
L
)
‑
、
‑
P(＝O)(R
L
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基的取代基所取代；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R
L
各自独立的选自H、C1‑6烷基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；每个
‑
Cy
‑
各自独立的选自键、4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、C3‑7单环烷基、C4‑
10
并环烷基、C5‑
12
螺环烷基、C7‑
10
桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；B选自B选自X选自O、S或CH2；
Y1选自NR
Y
或O；Y2选自NR
Y
、S或O；Z选自O、
‑
CH＝、S、S(＝O)、S(＝O)2、N(R
Z
)C(＝O)、C(＝O)N(R
Z
)、S(＝O)2N(R
Z
)、N(R
Z
)、C1‑4亚烷基、
‑
OC1‑3亚烷基
‑
、
‑
C1‑3亚烷基O
‑
、
‑
C1‑3亚烷基S
‑
、
‑
C1‑3亚烷基S(＝O)
‑
、
‑
C1‑3亚烷基S(＝O)2‑
、
‑
N(R
Z
)C1‑3亚烷基
‑
或
‑
C1‑3亚烷基N(R
Z
)
‑
，所述的亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、＝S、OH、氰基、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
Z
各自独立的选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自氘、卤素、CF3、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑4炔基、3至8元杂环基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S或N的杂原子；环W选自C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的碳环或杂环任选被1至3个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
t1
、R
t2
或R
t3
各自独立的选自H、卤素、氰基、NH2、NO2、OH、C1‑6烷基、C1‑4烯基、C1‑4炔基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；或两个R
t1
、两个R
t2
、两个R
t3
分别和与其直接相连的原子形成C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的碳环或杂环任选被1至3个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；条件是，当Y2选自NR
Y
或O时，至少有一个R
t1
为卤素或两个R
t1
和与其直接相连的原子形成C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的碳环或杂环任选被1至3个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
Y
选自H、C1‑6烷基、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至3个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
A
选自C3‑
12
碳环或
‑
(CH2)
t4
NR
A1
R
A2
，所述碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
B
选自H、OH、
‑
(CH2)
t4
NR
B1
R
B2
、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
12
碳环、4
‑
12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
C
选自5
‑
6元杂芳基、所述杂芳基任选被1至4个选自卤
素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；或者R
C
与R
3b
和其直接相连的原子形成4
‑
12元杂环，所述杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
A1
、R
B1
、R
B2
各自独立的选自H、OH、NH2、NH(C1‑6烷基)、NH(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
12
碳环或4
‑
12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
A2
选自C2‑6烯基、C2‑6炔基、NH(C1‑6烷基)、NH(C1‑6烷基)2、C3‑
12
碳环或4
‑
12元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
C1
各自独立的选自H、C1‑6烷基、C3‑
12
碳环或4
‑
12元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
3a
或R4各自独立的选自H、OH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、N(CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
3b
或R5各自独立的选自H、卤素、氰基、NH2、NO2、OH、C1‑6烷基、C1‑4烯基、C1‑4炔基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；t1、t2或t3选自1、2、3、4或5；t4选自0、1、2、3、4或5；m选自0、1、2、3或4；n选自0、1或2；K选自K1、K2、K3、K4；K1选自
K2选自K2选自K3选自K3选自K4选自Q各自独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NR
q
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
q
CO
‑
、
‑
CONR
q
‑
或3
‑
12元杂环，所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；R
q
选自H或C1‑6烷基；A选自C3‑
10
碳环、C6‑
10
芳环、3
‑
10元杂环或5
‑
10元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；F各自独立地选自C3‑
20
碳环、C6‑
20
芳环、3
‑
20元杂环或5
‑
20元杂芳环，所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；R
k2
各自独立地选自键、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
或
‑
C(R
k3
)2‑
；R
k1
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、R
k7a
，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k7a
选自H、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k3
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
或者两个R
k3
和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，两个R
k1
和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子；R
k4
各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；M1选自键、
‑
CH2‑
C(＝O)NH
‑
或
‑
C(＝O)CH2NH
‑
；M2选自
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
C3‑6环烷基或4
‑
10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；M3选自
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R
k10
选自C1‑6烷基，所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1‑6烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k11
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基或
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k12
、R
k13
各自独立的选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k14
选自5
‑
6元杂芳基，所述的杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；G选自C6‑
10
芳环或5
‑
10元杂芳环，所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Cy5
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Ak5
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Ak5
‑
Cy3
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Cy1
‑
Cy2
‑
Cy3
‑
Ak5
‑
Cy4
‑
、
‑
Ak1
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
Ak7
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
Ak7
‑
Ak8
‑
、
‑
Ak1
‑
Ak2
‑
Ak3
‑
Ak4
‑
Ak5
‑
Ak6
‑
Ak7
‑
Ak8
‑
Ak9；Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基的取代基所取代；Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4
‑
7元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、C3‑7单环烷基、C4‑
10
并环烷基、C5‑
12
元螺环烷基、C7‑
10
元桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；q各自独立的选自0、1、2、3或4；R
L
各自独立的选自H或C1‑6烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
NR
L
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
C(＝O)
‑
、
‑
(CH2)
q
‑
C(＝O)NR
L
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
q
‑
NR
L
‑
、
‑
(C≡C)
q
‑
或者键，所述的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
L
各自独立的选自H或C1‑4烷基；Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4
‑
7元含氮杂单环、4
‑
10元含氮杂并环、5
‑
12元含氮杂螺环、7
‑
10元含氮杂桥环、C3‑7单环烷基、C4‑
10
并环烷基、C5‑
12
螺环烷基、C7‑
10
桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至2个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
Z选自O、S、
‑
CH＝、N(R
Z
)、
‑
N(R
Z
)C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)N(R
Z
)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
OCH2CH2‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2CH2O
‑
、
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，廖雨亭，李宇鹏，余彦，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：