海藻酸盐微球的装载制造技术

某些实施方案涉及用试剂装载含脂质体的海藻酸盐微球的方法，含脂质体的微球在脂质体装载前已经形成

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】海藻酸盐微球的装载
[0001]优先权声明
[0002]本申请为要求
2021
年3月5日提交的序列号为
63/157,546
的美国临时专利申请的优先权的国际申请，其通过引用整体并入本文
。
[0003]关于联邦政府资助研究的声明
[0004]无
[0005]专利技术背景
[0006]肝细胞癌
(HCC)
是最常见的肝癌类型
。
它是第六种最常见的癌症类型和第三种最常见的癌症死亡原因
。HCC
特别具有侵袭性，存活率很低
(
五年存活率
<5
％
)
，因此仍然是全球范围内的重要公共卫生问题
(GlobalData Intelligence Center
‑
Pharma,URL pharma.globaldata.com/HomePage,2019)。HCC
最常见于表现出肝硬化或肝脏疤痕的肝脏，这可能由许多因素引起，包括乙型肝炎感染
、
丙型肝炎感染
、
慢性酒精滥用和黄曲霉毒素，黄曲霉毒素是常见的真菌，可在某些作物如玉米上生长
。
还发现
HCC
在男性中更常见，与女性相比比例为
2.4:1(Balogh
等人，
J Hepatocell Carcinoma 3:41
‑
53,2016)。
[0007]治疗无肝硬化的
HCC
的主要方法是通过手术切除肿瘤
。
然而，如果患者的肝功能已经受损，肿瘤已经扩散到多个部位或肿瘤太大，或者切除后患者的肝脏剩余太少而无法恢复术后肝功能，则认为肿瘤可能是不可切除的
。
对于肝硬化患者，最好的治疗是肝移植，但是由于供体器官的短缺；符合移植标准的患者等待时间超过2年
。
[0008]对于不可切除的
HCC
，有几种其他的非手术选择方案，试图减少肿瘤的大小或数量，以延缓疾病的进展，并改善患者的指标以便切除
。
最常见的操作是经动脉化疗栓塞，其中两个主要血管之一的肝动脉被阻塞
(
栓塞
)
，以切断肿瘤的血液供应
。
在栓塞之前，将化学治疗剂注射到动脉中，以将其优先递送到肿瘤细胞
。
这种方法保留了完整的肝门静脉，因此被认为可以保护主要依赖它供血的非肿瘤肝细胞的健康
。
最近，已经建议使用随时间释放化学治疗剂的珠子来增加这些治疗的有效性
。
[0009]类似地，经动脉放射栓塞术使用相同类型的颗粒来阻断肿瘤的血液供应；然而，颗粒不依赖化学治疗剂，而依赖于由同位素如被递送到肿瘤的嵌入颗粒
(
微球
)
中的钇
‑
90(Y
‑
90)
释放的辐射
。
这种手术的变体被称为经皮局部消融，在放射栓塞后多天直接向肿瘤注射乙醇
。
[0010]最后，还有使用频率大于
900kHz
的电磁波将肿瘤加热到高于
100℃
的温度的微波消融术
。
这允许更快和更均匀地消融肿瘤，但研究尚未显示与放射栓塞相比在效率上有任何统计学差异
。
[0011]对于被认为已经发展到不能切除或局部消融的
HCC
患者，标准的治疗方案是全身化疗
。
唯一一种治疗组平均生存期有所改善的药物是拜耳的
Nexavar(
索拉非尼
)
，它只能延长3个月的生存期
。
因此，
HCC
和其他癌症需要其他的治疗方案
。

技术实现思路

[0012]目前在海藻酸盐微球
(LAM)
中制备脂质体的方法的局限性是
LAM
在掺入海藻酸盐
微球之前被放射性标记，从而导致装载的
LAM
的低装载率和额外的处理
(
例如，过滤等
)。
本文描述的某些实施方案提供了在形成
LAM
之前与装载脂质体相关的当前问题的解决方案
。
这些实施方案涉及在
LAM
形成后装载脂质体的方法，即制造后装载或后装载
。
制造后的放射性标记的
LAM
可用于递送化学治疗剂和放射性核素微球
。
[0013]某些实施方案涉及后装载
LAM
的方法，其中
pH
梯度脂质体被包封在微球中
。LAM
可以优化到理想的尺寸
、
包装和存储
。
当需要时，可以装载
LAM
，例如装载放射性标记
、
放射性治疗剂和
/
或诊断剂
。
制备后的标记或装载可以在临床使用前现场进行
。
[0014]某些实施方案涉及含脂质体的多糖微球的制造后装载方法，包括使含多个脂质体的微球与装载复合物接触，装载复合物包含治疗剂
/
诊断剂或与装载剂偶联的治疗剂
/
诊断剂，其中治疗剂
/
诊断剂或治疗剂
/
诊断剂
/
装载剂复合物或偶联物保留在脂质体中
。
在某些方面，含脂质体的微球悬浮在合适的缓冲液中
。
缓冲液可以是
pH
为
6.5
至
7.5
的盐水缓冲液
。
在某些方面，微球是水凝胶微球，例如海藻酸盐微球
。
治疗剂可以是化学治疗剂或放射性治疗剂
。
在某些方面，化学治疗剂是紫杉烷
、
埃博霉素
、
蒽环素
(
例如阿霉素
)
或长春花生物碱
。
在某些方面，放射性治疗剂是
131
I、
90
Y、
99m
Tc、
177
Lu、
186
Re、
188
Re、
125
I、
123
I
或其任意组合
。
在其他方面，放射性治疗剂可以是铋
‑
213、
铯
‑
131、
铬
‑
51、
钴
‑
60、
镝
‑
165、
铒
‑
169、
钬
‑
166、
碘
‑
125、
碘
‑
131、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于制造后装载含脂质体的水凝胶微球的方法，包括将含多个
pH
梯度脂质体的微球与包含与装载剂复合的治疗剂或与装载剂复合的诊断剂或其任意组合的装载复合物接触，其中装载剂保留在脂质体中
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中水凝胶微球是多糖微球
。3.
根据权利要求2所述的方法，其中多糖微球为海藻酸盐微球
。4.
根据权利要求1所述的方法，其中显像剂为
99m
Tc。5.
根据权利要求1所述的方法，其中治疗剂是化学治疗剂或放射性治疗剂
。6.
根据权利要求5所述的方法，其中化学治疗剂是紫杉烷
、
埃博霉素
、
蒽环素或长春花生物碱
。7.
根据权利要求5所述的方法，其中放射性治疗剂是
131
I、
90
Y、
177
Lu、
186
Re、
188
Re、
125
I、
或
123
I、
或其任意组合
。8.
根据权利要求1所述的方法，其中装载剂是
BMEDA。9.
一种用于后装载含脂质体的水凝胶微球的试剂盒，包括
(i)
水凝胶微球的容器和
(ii)
装载剂
。10.
一种含脂质体的微球，其包括包封了多个
pH
梯度脂质体的微球，所述
pH
梯度脂质体包封了与装载剂复合的治疗剂
、
与装载剂复合的诊断剂或其任意组合，其中治疗剂的装载率为
40
％至
100
％
。11.
根据权利要求
10
所述的含脂质体的微球，其中水凝胶微球是多糖微球
。12.
根据权利要求
11
所述的含脂质体的微球，其中多糖微球是海藻酸盐微球
。13.
根据权利要求
10
至
12
中任一项所述的含脂质体的微球，其中脂质体是鞘脂类
、
醚脂类
、
固醇类
、
磷脂类
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：