磺苄西林钠及其注射液的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磺苄西林钠的制备方法，包括：磺化－水解－结晶－离子交换－酰化－缩合－提取－成盐，生成磺苄西林钠。该方法工艺流程步骤简洁，反应杂质少，产物纯度高，收率高于５０％。同时，本发明专利技术还涉及一种磺苄西林钠注射液的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，尤其是涉及一种。
技术介绍
磺苄西林钠，又名磺苄西林，磺苄青霉素钠，格达西林；一般为白色或淡黄色粉末； 无臭，味微成；有引湿性；在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在无水乙醇中极 微溶解，在丙酮、氯仿中或苯中不溶。磺苄西林钠是一种半合成的抗假单胞菌青霉素，抗菌谱与羧苄西林相似，抗菌作 用较强，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用；对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸 橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟 菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用；对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的 葡萄球菌亦具抗菌活性；对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也具有一定作用；临 床应用广泛，主要用于治疗铜绿假单胞菌、某些变形杆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所 致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等，或者与抗厌氧菌药物联合应用。目前，磺苄西林钠的制备过程中，反应复杂，副产物多，收率较低，原料浪费严重。综上，市场需要一种反应流程简洁，原料损耗小，收率高的工艺方法生产磺苄西林 钠。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种磺苄西林钠的制备方法，以克服现有技术的不足，该方 法具有工艺流程步骤简洁，反应杂质少，产物纯度高，收率高的优点。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是一种磺苄西林钠的制备方法，包括如 下步骤磺化将二氯乙烷与二氧六环混合搅拌，降温至0 5°C，通入三氧化硫，再加入苯 乙酸，升温至30-45°C搅拌反应，得溶液A ；水解将上述溶液A倾入温度为18-22°C的适量纯化水中，降温至10°C以下，搅拌 后，静置分层，取上层水溶液，加入液碱，调节PH值为8-9，持续搅拌水解得溶液B ；结晶减压浓缩上述溶液B至粘稠状，加入浓度为80-95%的乙醇，充分搅拌，升温 回流l_3h，将回流液冷冻降温得到结晶，将结晶离心分离，用浓度为70-95%的乙醇洗涤、 甩干，得白色固体C，即磺苯乙酸二钠盐；离子交换将上述白色固体C采用强酸性阳离子交换树脂交换，得溶液D ；酰化在上述溶液D中加入乙醚混合搅拌，加入氯化亚砜、然后在20_40°C反应，反 应后减压浓缩至粘稠得料液E，即磺苯乙酰氯溶液；缩合混合6-氨基青霉烷酸、适量的纯化水和丙酮，降温至0°C以下，以氢氧化钠 或氢氧化钾调节PH值为6. 5-6. 8后，加入正丁醇，控制温度为_8°C _12°C，滴入上述料液 E和氢氧化钠或氢氧化钾碱液，至溶液PH值为1. 5-2. 0,生成磺苄西林钠溶液；提取以醋酸丁酯提取上述磺苄西林钠溶液上层有机层；成盐降温有机层至0°C以下，加入碳酸氢钠饱和溶液，控制PH值为6. 3-6. 5，搅 拌，静置分层，底部橙色液体即为磺苄西林钠溶液。同时本专利技术还提供了一种磺苄西林钠注射液的制备方法，在上述方法的最后步骤 之后，还包括以下步骤将制得的磺苄西林钠添加1 10°C的注射用水，以90 95rpm/min的速度搅拌10 15min，得到pH值为5. 0 6. 5的注射用磺苄西林钠溶液；以20 30L/min的流量速度，将上述磺苄西林钠溶液经0. 22 μ m的精滤器过滤再 压缩空气进行压滤，压滤后添加1 10°c的注射用水；在百级洁净区将压滤后的磺苄西林钠溶液在-40°C -50°C保温3-5小时，然后 在-5°C 5°C温度、2 15Pa气压下保温8 13小时，再在20°C 25°C温度、2 15Pa气 压下保温7 8小时。本专利技术产生的有益效果为本专利技术的工艺流程步骤简洁，反应杂质少，产物纯度 高，收率高于50% ；在磺苄西林钠的磺化阶段，先混合工业级二氯乙烷、工业级二氧六环，再 通入工业级三氧化硫，减少原料三氧化硫的损失，提高收率；采用醋酸丁酯进行磺苄西林钠 溶液的提取，充分把正丁醇从水相中提取出来，提高收率；反应过程利用液碱调节PH值，并 在酰化过程中采用液碱生成磺苄西林钠，反应简洁无副产物；磺化、缩合、提取、成盐阶段都 在低于现有技术使用的温度下进行反应，抑制副反应的进行，使产品更纯。附图说明图1是本专利技术磺苄西林钠的生产流程示意图。 具体实施例方式下面将对本专利技术的其他的专利技术目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另 有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常 理解的相同含义。结合图1，本专利技术的磺苄西林钠的制备方法的一种典型的实施方式中，包括如下步 骤磺化将二氯乙烷与二氧六环混合搅拌，降温至0 5°C，通入三氧化硫，再加入苯 乙酸，升温至30-45°C搅拌反应，得溶液A。二氧六环会与三氧化硫形成络合物，因此，延后三氧化硫的加入时间，则会减少二 氧六环和三氧化硫的消耗；并且，0 5°C低温降低反应速度，节约原料。上述二氧六环与三氧化硫反应生成二氧六环磺化物的反应方程式如下<formula>formula see original document page 5</formula>(^^p+ 卜0 ClCH2CH2C; (^^P · 水解将上述溶液A倾入温度为18-22°c的适量纯化水中，降温至10°C以下，搅拌后静置分层为上层水层和下层有机层，取上层水溶液，加入氢氧化钠或氢氧化钾碱液，调节 PH值至8-9，持续搅拌10分钟以上，例如30分钟后得溶液B。水解温度保持在上述特定温度，可防止反应产物分解，控制反应产物的定量。本发 明提及的液碱可为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。溶液A与苯乙酸反应的反应方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>结晶减压浓缩上述溶液B至粘稠状，加入浓度为80-95 %，优选90 %的乙醇，充分 搅拌，升温回流l_3h，优选2h，将回流液冷冻降温得到结晶，将结晶离心分离，用浓乙醇溶 液，例如浓度为70-95%、优选90%的乙醇水溶液洗涤，得白色固体C，即磺苯乙酸二钠盐。浓缩步骤简洁使得反应杂质少，产物纯度高。离子交换将上述白色固体C采用树脂交换法，得溶液D。离子交换可采用阳离子交换树脂进行，特别是含官能团-S03H、-CH2S03H的强酸性 阳离子交换树脂，容易在溶液中离解出H+。树脂离解后，树脂本体所含的负电基团(如S03_) 能吸附结合溶液中的其他阳离子，如Na+，则使得树脂中的H+与溶液中的阳离子互相交换， 使得溶液中的盐被酸化。如本专利技术中的白色固体C苯磺乙酸二钠，经过离子交换后被酸化 为苯磺乙酸。在上述步骤中，磺苯乙酸二钠经离子交换变为磺苯乙酸，相当于对磺苯乙酸进行 了提纯，去除杂质原料。酰化在上述溶液D中加入乙醚混合搅拌，加入氯化亚砜、在20-40°C下反应足够 的时间，优选在后一阶段加入二甲基甲酰胺反应一段时间，以提高转化率，减压浓缩至粘稠 得料液E，即磺苯乙酰氯溶液。酰化反应的化学方程式为<formula>formula see original document page 6</formula>料液E的取样检测结果为氯化亚砜含量彡1%，11. 5%彡氯含量彡12.5%。 并可在加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：　　磺化：将二氯乙烷与二氧六环混合搅拌，降温至０～５℃，通入三氧化硫，再加入苯乙酸，升温至３０－４５℃进行反应，得溶液Ａ；　　水解：将所述溶液Ａ倾入温度为１８－２２℃的纯化水中，降温至１０℃以下，搅拌后静置分层，取上层水溶液，以氢氧化钠或氢氧化钾调节ＰＨ值至８－９，搅拌水解得溶液Ｂ；　　结晶：减压浓缩所述溶液Ｂ至粘稠状，加入浓度为８０－９５％的乙醇，充分搅拌，升温回流１－３ｈ，将回流液冷冻降温得到结晶，将结晶离心分离，用浓度为７０－９５％的乙醇水溶液洗涤、甩干，得白色固体Ｃ，即磺苯乙酸二钠盐；　　离子交换：将所述白色固体Ｃ采用强酸性阳离子交换树脂交换，得溶液Ｄ；　　酰化：在所述溶液Ｄ中加入乙醚混合搅拌，加入氯化亚砜、然后在２０－４０℃反应，反应后减压浓缩至粘稠，得料液Ｅ，即磺苯乙酰氯溶液；　　缩合：混合６－氨基青霉烷酸、纯化水和丙酮，降温至０℃以下，以氢氧化钠或氢氧化钾调节ＰＨ值为６．５－６．８后，加入正丁醇，控制温度为－８℃～－１２℃，滴入所述料液Ｅ和氢氧化钠或氢氧化钾碱液，至溶液ＰＨ值为１．５－２．０，生成磺苄西林钠溶液；　　提取：以醋酸丁酯提取所述磺苄西林钠溶液，取上层有机层；　　成盐：降温所述有机层至０℃以下，加入碳酸氢钠饱和溶液，控制ＰＨ值为６．３－６．５，搅拌，静置分层，底部橙色液体即为磺苄西林钠溶液。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：帅放文，王向峰，章家伟，杨海明，
申请(专利权)人：湖南湘药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]