VPS34制造技术

本文部分地描述治疗有需要的患者的病毒感染

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】VPS34抑制剂的抗病毒活性
[0001]交叉参考
[0002]本申请要求
2020
年
11
月
25
日申请的美国临时申请
US63/118,516
的优先权，其以全文引用的方式并入本文中
。

技术介绍

[0003]鉴别用于治疗性治疗
SARS CoV
‑2和相关冠状病毒的药剂的医疗需求尚未得到满足
。
已报导，包括冠状病毒的
+RNA
病毒需要在病毒复制过程期间形成双膜囊泡
。
这些双膜囊泡类似于自噬小体
(autophagosome)。
以下发现进一步支持了这些囊泡的形成对于病毒复制而言很重要：
+RNA
病毒
(
包括冠状病毒
)
编码非结构蛋白
NSP6
，其专用于在感染宿主细胞后开始形成这些双膜囊泡
。
在病毒复制期间需要这些囊泡以保护双螺旋病毒
RNA
不受宿主细胞
RNA
酶的影响，否则所述宿主细胞
RNA
酶将降解病毒
RNA
且阻止病毒复制
。
对
LC
‑
3(
一种自噬小体形成所必需的蛋白
)
进行
siRNA
干扰，已显示出会阻断冠状病毒复制
。
此外，双标记的研究已证实病毒复制酶蛋白质
nsp8、nsp2
和
nsp3
与
LC
‑3共定位
。
因此，证据指向包括
SARS CoV
‑2在内的冠状病毒的病毒复制需要这些双膜囊泡
。
[0004]用于
COVID
‑
19
或其他冠状病毒感染患者的新颖治疗方法正是靶向且阻断病毒复制所需的这些双膜囊泡的形成
。
基因研究显示，一些
+RNA
病毒需要
ULK
激酶来引发经感染细胞自噬小体形成，而其他
+RNA
病毒需要
VPS34
激酶来引发经感染细胞自噬小体的形成
。
近来已公开，
SARS CoV
‑2和相关病毒中形成双膜囊泡需要
VPS34
激酶
。
冠状病毒后代在经感染细胞中用双膜囊泡封装也可允许病毒自经感染细胞中传播，从而引起其他细胞的感染
。
在此过程期间，在双膜囊泡内保护包括
SARS CoV
‑2在内的冠状病毒，可能使病毒传播免受免疫系统的影响
。
因此，
VPS34
抑制剂提供抑制包括
SARS CoV
‑2在内的冠状病毒的病毒复制的潜能
。
[0005]除在形成双膜自噬小体中起作用以外，
VPS34
激酶也在会形成双膜囊泡的相关内吞体路径中起到必不可缺的作用
。
内吞体路径也可在病毒进入感染了包括
SAR COV
‑2在内的冠状病毒的宿主细胞中起作用
。
内吞体也已证明在病毒进入后病毒运输中起一定作用
。
因此，
VPS34
激酶的抑制剂可在冠状病毒复制周期期间潜在地抑制若干步骤：
1)
抑制病毒进入；
2)
抑制进入后的病毒运输；和
3)
抑制病毒复制酶复合体
。
[0006]专利技术概述
[0007]本文部分地提供治疗病毒感染的方法
、
抑制病毒传播的方法
、
抑制病毒复制的方法
、
最小化病毒蛋白的表达的方法或使用
VPS34
抑制剂来抑制病毒释放的方法
。
[0008]例如，在一个实施方案中，本文描述一种改善或治疗有需要的患者的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式
I
表示的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体，其中，
X
选自：
N
和
CR1；
R1选自：
H、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C3‑
C6环烷基
、
氰基
、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C1‑
C3烷氧基和
C1‑
C3烷基；
R2选自：
H、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；
R3选自：
A、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R4取代；各
R4独立地选自：
COR5、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基
、1
‑
氮杂环丁烷基
、NHSO2R6、SO2R7、
羟基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氰基烷基和
C1‑
C6卤代烷基；
R5选自：
C1‑
C3烷氧基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基和1‑
氮杂环丁烷基；
R6选自：
C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；各
R7独立地选自：
R8、C1‑
C6烷基
、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种改善或治疗有需要的患者的病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式
I
表示的化合物：或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体，其中，
X
选自：
N
和
CR1；
R1选自：
H、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C3‑
C6环烷基
、
氰基
、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C1‑
C3烷氧基和
C1‑
C3烷基；
R2选自：
H、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；
R3选自：
A、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R4取代；各
R4独立地选自：
COR5、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基
、1
‑
氮杂环丁烷基
、NHSO2R6、SO2R7、
羟基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氰基烷基和
C1‑
C6卤代烷基；
R5选自：
C1‑
C3烷氧基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基和1‑
氮杂环丁烷基；
R6选自：
C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；各
R7独立地选自：
R8、C1‑
C6烷基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基，其中
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个出现的
R8取代，且
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个或多个独立出现的卤素取代；各
R8独立地选自：苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基，其中苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R9取代；各
R9独立地选自：卤基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、
氨基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C3‑
C6环烷基和
C1‑
C3烷基；
A
为
R
10
选自：
H、
卤素
、COR
11
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3氰基烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、
苯基和杂芳基，其中苯基和杂芳基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R
12
取代，且其限制条件为当
R
10
为苯基或杂芳基时，则
X
为
N
或
CH
；
各
R
11
独立地选自：
C1‑
C3烷氧基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基和1‑
氮杂环丁烷基；
Y
选自：
CH2、S、SO、SO2、NR
13
、NCOR7、NCOOR
14
、NSO2R7、NCOCH2R7、O
和化学键；
R
12
选自：
C1‑
C6烷基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、
卤素
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C1‑
C3卤代烷氧基和
C1‑
C3烷氧基；
R
13
选自：
H、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷基
、C3‑
C6环烷基；和
R
14
选自：
R8、C1‑
C6烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基，其中
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个出现的
R8取代，且
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个或多个独立出现的卤素取代
。2.
一种抑制病毒传播的方法
、
一种抑制病毒进入的方法
、
一种抑制病毒复制的方法
、
一种使病毒蛋白的表达降至最低的方法或一种抑制病毒释放的方法，其包括向罹患该病毒的患者施用治疗有效量的式
I
化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体，和
/
或使有效量的式
I
化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体与病毒感染细胞接触，其中该式
I
化合物由下式表示：其中，
X
选自：
N
和
CR1；
R1选自：
H、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C3‑
C6环烷基
、
氰基
、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C1‑
C3烷氧基和
C1‑
C3烷基；
R2选自：
H、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；
R3选自：
A、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R4取代；各
R4独立地选自：
COR5、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基
、1
‑
氮杂环丁烷基
、NHSO2R6、SO2R7、
羟基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氰基烷基和
C1‑
C6卤代烷基；
R5选自：
C1‑
C3烷氧基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基和1‑
氮杂环丁烷基；
R6选自：
C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；各
R7独立地选自：
R8、C1‑
C6烷基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基，其中
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个出现的
R8取代，且
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个或多个独立出现的卤素取代；
各
R8独立地选自：苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基，其中苯基
、
单环杂芳基
、C3‑
C6环烷基和杂环基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R9取代；各
R9独立地选自：卤基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、
氨基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C3‑
C6环烷基和
C1‑
C3烷基；
A
为
R
10
选自：
H、
卤素
、COR
11
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3氰基烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、
苯基和杂芳基，其中苯基和杂芳基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R
12
取代，且其限制条件为当
R
10
为苯基或杂芳基时，则
X
为
N
或
CH
；各
R
11
独立地选自：
C1‑
C3烷氧基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基和1‑
氮杂环丁烷基；
Y
选自：
CH2、S、SO、SO2、NR
13
、NCOR7、NCOOR
14
、NSO2R7、NCOCH2R7、O
和化学键；
R
12
选自：
C1‑
C6烷基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、
卤素
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C1‑
C3卤代烷氧基和
C1‑
C3烷氧基；
R
13
选自：
H、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷基
、C3‑
C6环烷基；和
R
14
选自：
R8、C1‑
C6烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基，其中
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个出现的
R8取代，且
C1‑
C6烷基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基中的每一个任选地经一个或多个独立出现的卤素取代
。3.
如权利要求1或2的方法，其中该化合物选自：的方法，其中该化合物选自：及其药学上可接受的盐
。4.
如权利要求1‑3中任一项的方法，其中该病毒感染由冠状病毒引起
。5.
如权利要求1‑4中任一项的方法，其中该病毒感染由选自下组的冠状病毒引起：
229E
α
冠状病毒
、NL63
α
冠状病毒
、OC43
β
冠状病毒
、HKU1
β
冠状病毒
、
中东呼吸综合征
(MERS)
冠状病毒
(MERS
‑
CoV)、
严重急性呼吸综合征
(SARS)
冠状病毒
(SARS
‑
CoV)
和
SARS
‑
CoV
‑
2。6.
如权利要求1‑5中任一项的方法，其中该病毒感染由
SARS
‑
CoV
‑2引起
。7.
如权利要求1‑6中任一项的方法，其中该病毒感染为
COVID
‑
19。8.
如权利要求1‑3中任一项的方法，其中该病毒感染由正链
RNA
病毒引起
。9.
如权利要求8的方法，其中该正链
RNA
病毒选自：冠状病毒科病毒
、
黄病毒科病毒和微
小
RNA
病毒科病毒
。10.
如权利要求9的方法，其中该正链
RNA
病毒选自：鼻病毒
、
黄病毒
、
微小
RNA
病毒和冠状病毒
。11.
如权利要求
10
的方法，其中该正链
RNA
病毒选自：
SARS CoV
‑
1、SARS CoV
‑
2、MERS、C
型肝炎
(HCV)、
鼻病毒
、
登革热病毒
、
寨卡病毒和西尼罗河病毒
。12.
如权利要求
10
的方法，其中该正链
RNA
病毒为冠状病毒
。13.
如权利要求4或
10
的方法，其中该冠状病毒选自：
SARS CoV
‑
1、SARS CoV
‑2和
MERS。14.
如权利要求1‑
13
中任一项的方法，其中该病毒感染为呼吸道病毒感染
。15.
如权利要求1‑
13
中任一项的方法，其中该病毒感染为上呼吸道病毒感染或下呼吸道病毒感染
。16.
如权利要求4或
10
的方法，其中该冠状病毒为
SARS CoV
‑
2。17.
如权利要求1‑
16
中任一项的方法，其进一步包含向该患者施用治疗有效量的一种或多种其他额外药剂或组合物
。18.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂选自：利巴韦林
、
法匹拉韦
、ST
‑
193、
奥司他韦
、
扎那米韦
、
帕拉米韦
、
丹诺普韦
、
利托那韦和瑞德西韦
。19.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂选自：蛋白酶抑制剂
、
融合抑制剂
、M2
质子通道阻断剂
、
聚合酶抑制剂
、6
‑
核酸内切酶抑制剂
、
神经氨酸酶抑制剂
、
逆转录酶抑制剂
、
阿昔洛韦
、
阿克洛韦
、
蛋白酶抑制剂
、
阿比朵尔
、
阿扎那韦
、
替拉依
、
波普瑞韦
、
西多福韦
、
可比韦
、
达卢那韦
、
二十二醇
、
依度尿苷
、
进入抑制剂
、
恩替卡韦
、
泛昔洛韦
、
福米韦生
、
福沙那韦
、
膦甲酸
、
膦乙醇
、
更昔洛韦
、
伊巴他滨
、
英木洛韦
、
碘苷
、
咪喹莫特
、
肌苷
、
整合酶抑制剂
、
干扰素
、
洛匹那韦
、
洛韦胺
、
吗啉脒胍
、
多吉美
、
核苷类似物
、
喷昔洛韦
、
普可那利
、
鬼臼毒素
、
利巴韦林
、
替拉那韦
、
曲氟尿苷
、
三协维
、
曲金刚胺
、
特鲁瓦达
、
伐昔洛韦
、
缬更昔洛韦
、
维克韦罗
、
阿糖腺苷
、
韦拉咪定和佐多夫定
。20.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂选自：拉米夫定
、
干扰素
α
、VAP
抗独特型抗体
、
恩夫韦地
、
金刚烷胺
、
金刚烷乙胺
、
普可那利
、
阿昔洛韦
、
齐多夫定
、
福米韦生
、
蛋白酶抑制剂
、
双链
RNA
激活的凋亡蛋白酶寡聚物
(DRACO)、
利福平
、
扎那米韦
、
奥司他韦
、
丹诺普韦
、
利托那韦和瑞德西韦
。21.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂选自：奎宁
(
任选地与克林霉素组合
)、
氯奎
、
阿莫地喹
、
青蒿素及其衍生物
、
多西环素
、
乙胺嘧啶
、
甲氟喹
、
卤泛曲林
、
羟基氯奎
、
二氟甲基鸟氨酸
、
硝唑尼特
、
奥硝唑
、
巴龙霉素
、
喷他脒
、
伯氨喹
、
乙胺嘧啶
、
氯胍
(
任选地与阿托喹酮组合
)、
磺酰胺
、
他非诺喹
、
磺甲硝咪唑和
PPT1
抑制剂
。22.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂为
RNA
聚合酶抑制剂
。23.
如权利要求
22
的方法，其中该
RNA
聚合酶抑制剂为瑞德西韦
。24.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂选自：
TMPRSS
蛋白酶抑制剂
、
溶酶体阻断剂
、PIKfyve
抑制剂
、
抗
SARSCOV
‑2抗体
、
抗
SARSCOV
‑2抗体的混合物
、
消炎剂
、
抗
TNF
剂
、
组胺
H1/H2
阻断剂
、
类固醇
、
抗凝剂
、
补体靶向剂
、
他汀类和
ACE
抑制剂
。25.
如权利要求
24
的方法，其中
TMPRSS
蛋白酶抑制剂选自：
TMPRSS4
抑制剂
、TMPRSS11A
抑制剂
、TMPRSS11D
抑制剂
、TMPRSS11E1
抑制剂和
TMPRSS2
抑制剂
。26.
如权利要求
24
或
25
的方法，其中该
TMPRSS
蛋白酶抑制剂为
TMRSS2
蛋白酶抑制剂
。
27.
如权利要求
24
‑
26
中任一项的方法，其中该
TMRESS
‑2蛋白酶抑制剂选自：卡莫司他和萘莫司他
。28.
如权利要求
24
的方法，其中该抗
SARSCOV
‑2抗体选自：
LY
‑
CoV555(
巴尼韦单抗
)
和
LY
‑
CoV016(
埃特司韦单抗
)。29.
如权利要求
24
的方法，其中该抗
SARSCOV
‑2抗体的混合物为
REGN
‑
COV2。30.
如权利要求
24
的方法，其中该消炎剂为
IL
‑6拮抗剂
。31.
如权利要求
24
的方法，其中该类固醇为地塞米松
。32.
如权利要求
24
的方法，其中该抗凝剂为低分子量肝素
。33.
如权利要求
24
的方法，其中该补体靶向剂为依库珠单抗
。34.
如权利要求
24
的方法，其中该他汀类选自：阿托伐他汀
、
氟伐他汀
、
洛伐他汀
、
匹伐他汀
、
普伐他汀
、
瑞舒伐他汀和辛伐他汀
。35.
如权利要求
24
的方法，其中该
ACE
抑制剂选自：贝那普利
、
卡托普利依那普利
/
依那普利拉
、
福辛普利
、
赖诺普利
、
莫西普利
、
培哚普利
、
喹那普利和雷米普利
。36.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂选自：瑞德西韦
、
卡莫司他
、
萘莫司他
、
羟基氯奎
、
氯奎
、
阿吡莫德
、LY
‑
CoV555(
巴尼韦单抗
)、LY
‑
CoV016(
埃特司韦单抗
)、REGN
‑
COV2、
托珠单抗
、
司妥昔单抗
、
沙利鲁单抗
、
奥洛珠单抗
、BMS
‑
945429、
西鲁库单抗
、
克拉扎珠单抗
、
阿达木单抗
、
英利昔单抗
、
依那西普
、
戈利木单抗
、
赛妥珠单抗
、
法莫替丁
、
尼沙替丁
、
雷尼替丁
、
西咪替丁
、
地塞米松
、
低分子量肝素
、
依库珠单抗
、
阿托伐他汀
、
氟伐他汀
、
洛伐他汀
、
匹伐他汀
、
普伐他汀
、
瑞舒伐他汀
、
辛伐他汀
、
贝那普利
、
卡托普利依那普利
/
依那普利拉
、
福辛普利
、
赖诺普利
、
莫西普利
、
培哚普利
、
喹那普利和雷米普利
。37.
如权利要求
17
的方法，其中该一种或多种其他额外药剂选自：
ABL
抑制剂和
JAK
抑制剂
。38.
如权利要求
37
的方法，其中该
ABL
抑制剂选自：伊马替尼
、
达沙替尼和普纳替尼
。39.
如权利要求
37
的方法，其中该
JAK
抑制剂选自：巴瑞替尼
、
鲁索替尼
、
托法替尼和乌帕替尼
。40.
如权利要求1‑
39
中任一项的方法，其中该化合物是向该患者经口施用
。41.
如权利要求1‑
39
中任一项的方法，其中该化合物是向该患者非经肠施用
。42.
一种治疗有需要的患者中的冠状病毒感染的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的式
I
表示的化合物：或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或互变异构体，其中，
X
选自：
N
和
CR1；
R1选自：
H、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C3‑
C6环烷基
、
氰基
、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个取代基取代，所述取
代基独立地选自：卤基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3卤代烷基
、C1‑
C3卤代烷氧基
、C1‑
C3烷氧基和
C1‑
C3烷基；
R2选自：
H、C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；
R3选自：
A、
苯基和单环杂芳基，其中苯基和单环杂芳基中的每一个任选地经一个或多个出现的
R4取代；各
R4独立地选自：
COR5、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、C1‑
C6卤代烷氧基
、
氨基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基
、1
‑
氮杂环丁烷基
、NHSO2R6、SO2R7、
羟基
、C3‑
C6环烷基
、C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基
、C1‑
C3氰基烷基和
C1‑
C6卤代烷基；
R5选自：
C1‑
C3烷氧基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基
、1
‑
吡咯烷基
、1
‑
哌啶基和1‑
氮杂环丁烷基；
R6选自：
C1‑
C3卤代烷基和
C1‑
C3烷基；各
R7独立地选自：
R8、C1‑
C6烷基
、N
‑
C1‑
C3烷基氨基
、N,N
‑
二
C1‑
C3烷基氨基和
C1‑
C3烷氧基
C1‑
C3烷基，其中
C1‑
C6烷基和

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：