一种具有RSK抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种具有RSK抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途，具体地，本发明专利技术提供了一种可用作p90核糖体S6激酶(RSK)抑制剂的如式I所示的羧酰胺衍生物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、包含该化合物的药物组合物，以及其在制备药物组合物中的应用。及其在制备药物组合物中的应用。及其在制备药物组合物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种具有RSK抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术提供了一种结构新颖的RSK抑制剂。

技术介绍

[0002]Ras
‑
MAPK通路和PI3K
‑
PDK1通路在许多癌症中通常异常活跃，MAPK和PI3K信号级联汇聚于下游蛋白激酶RSK和YB
‑
1的激活,并导致预后不良，以及化疗、放疗的耐药。p90核糖体S6激酶(RSKs)家族属于丝氨酸/苏氨酸激酶，其由RSK1、RSK2、RSK3和RSK4组成，RSK1～4具有较高的序列同源性(73
‑
80％)，但在N端和C端差异最大。RSK包括两个功能不同的激酶结构域(一个N端激酶结构域(NTKD)和一个C端激酶结构域(CTKD))由一个调控连接域连接。RSK的激活需要ERK1/2在CTKD连续磷酸化，连接结构域的自磷酸化，并通过磷酸化其各种底物，如YB
‑
1、GSK3β、BAD、procaspase
‑
8、TSC2和c
‑
Fos，调节多种细胞过程，如细胞生长、增殖、存活和运动。
[0003]RSK1
‑
3表达状态广泛存在，RSK1和RSK2是癌症中最常见的同种型,其表达和活化促进肿瘤生长和生存，RSK3通常不在癌症中表达，然而，它与RSK1和RSK2一样与抗药性有关。而RSK4主要在胚胎发育过程中表达，RSK4在恶性肿瘤中的作用尚不明确，可能具有组织特异性,RSK4主要表现出细胞质特征和组成性活性状态，以及不依赖生长元素的激酶活性状态。通过抑制RSK的活化，通过消除癌症干细胞(CSC)或肿瘤起始细胞(TIC)等机制治疗多种与RSK相关肿瘤，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、血癌、皮肤癌、骨癌和卵巢癌。有研究报道，大约70％的局部晚期乳腺癌患者有RSK活化，以ER+/PR+为主，约85％的TNBC肿瘤有RSK活化，研究表明RSK抑制剂能引发肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤转移，对比MEK抑制剂，不会引起Akt的活化，在联合用药解决抗药性方面更有优势，对于治疗TNBC提供了新的治疗途径。在前列腺癌治疗领域，RSK2与p300结合可以激动地调节AR的转录程序，RSK抑制剂可以阻断激素通路，并通过阻断YB
‑
1途径介导的耐药，RSK抑制剂对去势抵抗的前列腺的治疗以及在联合用药方面存在较好前景。在急性髓性白血病(AML)治疗领域，RSK亚型的高表达和异常激活导致不良结果和化疗耐药性，RSK抑制剂可以阻断CREB的Ser133位点磷酸化，从而阻断通过诱导Bcl
‑
2、细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白D的表达来促进髓系细胞的增殖和存活。
[0004]过去的研究已经证实RSK在细胞的生长、增殖、凋亡、转化等各项生命活动中扮演着重要的角色，RSK活化增加涉及多种病理的病因学，包括多种类型的癌症、心血管疾病、肝和肺纤维化以及感染。近年来涌现出不少的RSK小分子抑制剂，如SL0101、BI
‑
D1870，FMK,以及PMD
‑
026等，个别RSK抑制剂(PMD
‑
026)进入临床阶段，部分实验取得了令人鼓舞的早期结果(NCT04115306)，但是多数分子的药代动力学性质较差，不利于开展体内研究。因此，开发活性更优，药代动力学更优的RSK抑制剂在医药行业具有良好的应用前景。
为H或C1‑6烷基
[0023]。
[0024]在部分实施方式中，所述的化合物具有式I
‑
1所示的结构：
[0025][0026]其中，L选自下组：化学键、CH2、CF2、CHMe、C(Me)2；
[0027]当M为N时，R4为H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基；R5为
‑
N＝S(O)(CH3)2、磷酰基(
‑
P(O)(CH3)2)、C1‑6烷基、C3‑6环烷基；
[0028]在部分实施方式中，所述的化合物具有式I
‑
2所示的结构：
[0029][0030]其中，
[0031]其中，L选自下组：化学键、CH2、CF2、CHMe、C(Me)2；
[0032]R6选自下组：H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂环基、5
‑
12元杂芳基；所述杂环基和杂芳基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；
[0033]并且，所述的R6可以任选地被一个或多个R
b
取代。
[0034]在部分实施方式中，所述的化合物具有式I
‑
3所示的结构
[0035][0036]其中，R6选自下组：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂环基、5
‑
12元杂芳基；所述杂环基和杂芳基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；并且，所述的R6可以任选地被一个或多个R
b
取代。
[0037]在部分实施方式中，R2、R3优选自下组：H、甲基，R2,R3相同或不同。
[0038]在部分实施方式中，R4、R5各自独立选自下组：H、卤素、氨基、亚磺酰基、磷酰基、C1‑4烷基，且所述的R4、R5可以各自独立地被一个或多个R
b
取代。
[0039]在部分实施方式中，所述的化合物选自下组：
[0040][0041][0042][0043]在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本专利技术第一方面中所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
[0044]在本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物，其药学上可接受的盐、外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备p90核糖体S6激酶(RSK)活性相关的疾病或病况的药物组合物。
[0045]在另一优选例中，所述疾病或病况为癌症。
[0046]在部分实施方式中，所述的疾病或病况选自下组：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、骨癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤或白血病。
[0047]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐：其中，n为1或2；M各自独立地为N或CR
a
；R
a
选自下组：卤素、氰基、C1‑4烷氧基；X、Y和Q各自独立地选自下组：CR
b
、或N；Z选自下组：S、O或NR
b
；且为芳香环，当连接位点位于CR
b
、或NR
b
时，所述的CR
b
、或NR
b
为C或N；L选自下组：化学键、
‑
C(＝O)
‑
、CHR
b
、C(R
b
)2、NH或O；A环选自下组：C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基；R1选自下组：H、D、卤素、氨基、C1‑4烷基；R2、R3各自独立地选自下组：H、D、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基，且所述的R2和R3可相同或不同；R4选自下组：H、D、卤素、羟基、氨基、C2‑6磺酰基、亚磺酰基、
‑
N＝S(O)(CH3)2、磷酰基(
‑
P(O)(CH3)2)、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂环基、5
‑
12元杂芳基；所述杂环基和杂芳基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R5选自下组：H、卤素、羟基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂环基、5
‑
12元杂芳基；所述杂环基和杂芳基独立地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R8选自下组：H、卤素；并且，所述的R1、R2、R3、R4、R5可以任选地被一个或多个R
b
取代；R
b
选自下组：D、卤素、羟基、氰基、氨基、亚氨基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C2‑4烯基、C1‑4卤代烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基；且当所述的化合物具有式I
‑
1所示的结构，且M为N时，环A不为未取代或被选自下组的取代基取代的苯基：卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基
‑
N(R7)2、或
‑
C1‑6烷基
‑
N(R7)2；其中，R7为H或C1‑6烷基；
。2.如权利要求1所述的式I化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有式I
‑
1所示的结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：常少华，陈晓飞，闫宁，李平，方大为，任小梅，马大为，
申请(专利权)人：上海科恩泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：