一种美托洛尔类原料药或制剂中制造技术

本发明专利技术公开了一种美托洛尔类原料药或制剂中

【技术实现步骤摘要】
一种美托洛尔类原料药或制剂中N
‑
亚硝基美托洛尔的检测方法


[0001]本专利技术属于药物分析检测
，具体涉及一种美托洛尔类原料药或制剂中
N
‑
亚硝基美托洛尔的检测方法
。

技术介绍

[0002]有机酸美托洛尔，如酒石酸美托洛尔
、
琥珀酸美托洛尔等，为选择性肾上腺素
B1受体阻滞药，在临床上主要用于治疗高血压
、
冠心病
、
心绞痛
、
心肌梗死
、
心律失常
、
甲亢
、
心衰等心血管疾病
。
美托洛尔属国家基本药物，目前在临床上得到广泛应用
。
[0003]亚硝胺类杂质属于
ICH M7(R1)(《
评估和控制药物中
DNA
反应性
(
致突变
)
杂质以限制潜在致癌风险
》)
指南中提及的“关注队列”物质
。
以药物为基质的亚硝胺物质
(NDSRI,nitrosamine drug substance related impurities)
指的是那些药物分子本身参与亚硝胺杂质形成的类型，这些药物中通常都含有二级或三级胺结构，与药物中微量的亚硝酸生成亚硝胺物质
。N
‑
亚硝基美托洛尔为美托洛尔药物中特有的
NDSRI
遗传毒性杂质，结构见下式
>。
欧洲药品管理局
(EMA)
及美国食品药品监督管理局
(FDA)
均要求对
NDSRI
遗传毒性杂质严格控制
。
因此，能够准确检测
N
‑
亚硝基美托洛尔对于该类药物的临床用药的安全性具有非常重要的意义
。
[0004][0005]经检索，目前未见
N
‑
亚硝基美托洛尔检测方法的有关报道
。
亚硝胺常见亚硝胺的检测方法主要有液质联用法，气质联用法等
。
亚硝胺杂质限度低，要求供试品溶液浓度高，导致基质干扰大，不容易检测，因此亟需开发一种灵敏度高
、
专属性良好
、
准确度高的针对
N
‑
亚硝基美托洛尔的检测方法
。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种能够准确测定美托洛尔类原料药或制剂中
N
‑
亚硝基美托洛尔的检测方法，克服了由于限度低，供试品溶液浓度高，导致基质干扰带来难检测的问题
。
[0007]本专利技术的技术方案为：一种美托洛尔类原料药或原料药尔中
N
‑
亚硝基美托洛尔的检测方法，包括以下步骤：
[0008](1)
用甲醇水溶液对待测样品进行溶解，得到供试品溶液；
[0009](2)
以甲醇水溶液为溶剂，对
N
‑
亚硝基美托洛尔对照品进行溶解和定容，配制得到对照品溶液；
[0010](3)
采用
LC
‑
MS/MS
法检测供试品溶液和对照品溶液，使用外标法计算得到供试品中
N
‑
亚硝基美托洛尔的含量
。
[0011]LC
‑
MS/MS
法中的液相色谱条件为：
[0012]色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，
HPH
填料色谱柱，
[0013]流动相
A
：
0.05
～
0.2
％甲酸水溶液，优选为
0.1
％甲酸水溶液，
[0014]流动相
B
：
0.05
～
0.2
％甲酸水溶液，优选为
0.1
％甲酸甲醇溶液，
[0015]进样量：1～7μ
l
，
[0016]流速：
0.3
～
1.0ml/min
，
[0017]梯度梯度洗脱条件如下：
[0018][0019]梯度洗脱条件优选为
[0020][0021][0022]质谱分析条件为：
[0023][0024]进一步的，
[0025]所述美托洛尔类原料药指美托洛尔在药学上可接受的有机酸盐
。
[0026]所述的步骤
(1)
中，待测样品为美托洛尔制剂时，剂型优选为片剂
。
[0027]所述的步骤
(1)
中，待测样品为美托洛尔制剂时，供试品溶液的配制方法为：将制剂研成粉末，称取适量，用甲醇水溶液溶解，
10000rpm
离心
10min
，取上清液为供试品溶液
。
[0028]所述甲醇水溶液为体积比
30
‑
70
％的甲醇水溶液；优选体积比
50
％的甲醇水溶液
。
[0029]所述的步骤
(1)
中，供试品溶液中含有机酸美托洛尔的浓度为
10
～
75mg/mL
，优选为
50mg/ml
；
[0030]所述的步骤
(2)
中，对照品溶液中
N
‑
亚硝基美托洛尔的浓度为
0.4
～
3ng/mL
，优选为
2ng/ml。
[0031]所述步骤
(3)
中，优选的，色谱柱为
Agilent InfinityLab Poroshell HPH
‑
C18
色谱柱
。
在一具体实施方案中，色谱柱为
Agilent InfinityLab Poroshell HPH
‑
C18 4.6*150mm 2.7
μ
m
，流速为
1.0ml/min。
在另一具体实施方案中，色谱柱为
Agilent InfinityLab Poroshell HPH
‑
C18 3.0*100mm
[0032]2.7
μ
m
，流速为
0.4ml/min。
[0033]同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0034]本专利技术提供了一种能够准确测定美托洛尔类原料药或制剂中
N
‑
亚硝基美托洛尔的检测方法，克服了由于限度低，供试品浓度高，导致基质干扰带来难检测的问题
。
通过筛选色谱条件使得
N
‑
亚硝基美托洛尔与美托洛尔及其他杂质进行分离，避本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种美托洛尔类原料药或制剂中
N
‑
亚硝基美托洛尔的检测方法，包括以下步骤：
(1)
将甲醇水溶液对待测样品进行溶解，得到供试品溶液；
(2)
以甲醇水溶液为溶剂，对
N
‑
亚硝基美托洛尔对照品进行溶解和定容，配制得到对照品溶液；
(3)
采用
LC
‑
MS/MS
法检测供试品溶液和对照品溶液，使用外标法计算得到供试品中
N
‑
亚硝基美托洛尔的含量；其特征在于：
LC
‑
MS/MS
法中的液相色谱条件为：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶，
HPH
填料色谱柱，流动相
A
：
0.05
～
0.2
％甲酸水溶液，流动相
B
：
0.05
～
0.2
％甲酸甲醇溶液，洗脱时，流动相
A
与流动相
B
的体积比为5～
65:95
～
35
，采用梯度洗脱的方式，流动相
A
的体积先减少再增加；进样量：1～7μ
l
，流速：
0.3
～
1.0ml/min。2.
根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，梯度洗脱条件如下：
3.
根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，
LC
‑
MS/MS
法中的质谱分析条件为：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊梅，吴瑶，谭跃浪，王欣欣，付凌燕，
申请(专利权)人：浙江普洛康裕制药有限公司普洛药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：