用于口服控释递送硫酸特布他林的药物聚合物组合物制造技术

本发明专利技术涉及提供碱性药物硫酸特布他林持续递送的控释药物组合物，该组合物包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂并且进一步包含无活性基质，所述的基质包含亲水性多糖聚合物混合物，该混合物包含脱乙酰壳多糖或其衍生物并且进一步包含黄原胶或其衍生物，其中在所述混合物中黄原胶与脱乙酰壳多糖之比在约１∶１０－约１０∶１的范围内，并且所述的组合物任选包含碳酸氢钠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服控释递送硫酸特布他林的药物聚合物组合物本专利技术涉及提供碱性药物硫酸特布他林的持续递送的控释药物组 合物，该组合物包含脱乙酰壳多糖和黄原胶的亲水性多糖聚合物混合 物并且进一步包含碳酸氢钠。
技术介绍
在含水介质中水化并且形成凝胶结构的聚合物称作亲水性聚合 物，诸如脱乙酰壳多糖和黄原胶。这些聚合物在化学性质上为阳离子 性的(如同脱乙酰壳多糖)或阴离子性的(如同黄原胶)。这些聚合物的 二元混合物将导致在片剂表面上形成凝胶层，从而使得活性物质从片 剂中緩慢释放出来。作为结果，实现药物释放延长。当固体剂型接触到酸性介质时，如在例如胃中发现的，可水合的聚合物溶胀而形成凝胶。碳酸氢钠作为保持片剂微环境在pH 6-7的緩 沖剂起作用。在该pH范围阳离子性脱乙酰壳多糖与阴离子性黄原胶之 间发生交联反应.因此，在片剂表面上形成复合凝聚层(水凝胶层)。 要从片剂中释放出的药物必须通过这种水凝胶层，该水凝胶屏障使药 物从片剂中的流出减緩，从而导致释放延迟。药物释放延迟的另一种 机制由碳酸氢钠提供。碳酸氢钠在凝胶层内部释放出二氧化碳(C0》气 体。片剂密度变低并且形成漂浮片。附着在凝胶上的C02气泡充当药 物释放屏障。C02气体形成的另一个优点在于产生有浮力的系统，该系 统增加了片剂在胃肠道内部的驻留时间。正如欧洲专利申请No. 03019532. 5中早先描述的，已经发现1: 1 比例的脱乙酰壳多糖和黄原胶为控制碱性药物释放的合适的通用控释 组合物，其中药物与聚合物混合物之比为1 :3-1 :10。硫酸特布他林为水溶性碱性药物的 一个实例。其在水中的溶解度 >20 mg/ml并且据报道解离常数(pKa)值为8. 8， 10.1和11.2。 pKa -10. 1的值可归为氨基。另外两个pKa值8. 8和11. 2可以归于芳族羟 基(S. Ahuja 和 J. Ashman, Terbutaline Sulfate: Analytical Profiles of Drug Substances, K. Florey (ed.) ， Vol. 19， Academic Press, 1990， pp. 603-625)。在此将硫酸特布他林选作模型药物。硫酸特布他林为用作支气管扩张药的肾上腺素能激动剂。通 过^^弛支气管，特布他林预防和治疗喘鸣、呼吸急促和因哞喘导致的 呼吸困难。还认为它可松弛子宫肌肉且由此提出了其在早产中的应用。 硫酸特布他林的典型处方形式为丸剂(2. 5或5mg丸剂以3、 4或6小 时间隔)，通过皮下注射给药(例如以每24小时至少3 mg剂量通过泵 给药)或通过气溶胶吸入接受，后一种给药途径疗效最为快捷。然而， 在某些适应症中，优选更为稳定地递送药物。当口服给药时，硫酸特 布他林具有相当短的生物半衰期(约3. 6小时)。为了克服这一缺陷， 其在控释系统中的制剂具有优势(S. Ahuja和J. Ashman,文献同上)。因此，本专利技术的一个目的在于提供为口服控释递送碱性药物硫酸 特布他林配制的控释药物组合物。专利技术概述通过一种控释药物组合物解决了本专利技术的目的，该控释药物组合 物包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂，并且进一步包含无 活性基质，所述的基质包含亲水性多糖聚合物混合物，该混合物包含 脱乙酰壳多糖或其衍生物并且进一步包含黄原胶或其衍生物，其中在 所述混合物中黄原胶与脱乙跣壳多糖之比在约1 : 10-约10:1的范 围内。在一个实施方案中，黄原胶与脱乙酰壳多糖之比在约1 :2-约2: 1的范围内。在一个优选的实施方案中，黄原胶与脱乙酰壳多糖之比为1:1。 在一个实施方案中，硫酸特布他林与亲水性多糖聚合物混合物之 比在约1 : 1 -约1 : 5的范闺内。在一个优选的实施方案中，硫酸特布他林与亲水性多糖聚合物混合物之比为1 : 3。在一个实施方案中，所述的控释药物组合物任选包含至少一种额 外的药学上可接受的填充剂。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂选自磷酸氢钙、 甘露糖醇、Avicel PH 101、碳酸氢钠等。在另一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂为产生二氧 化碳和/或控制pH的填充剂。在一个特别优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂为碳酸氢钠。在一个实施方案中，药学上可接受的填充剂的百分比占总重的约 5%-约20%。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂的百分比占总 重的12. 5%。在一个实施方案中，药学上可接受的填充剂连同亲水性多糖聚合 物混合物的百分比占总重的约70-约90%。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的填充剂连同亲水性多 糖聚合物混合物的百分比占总重的83 %。在一个实施方案中，硫酸特布他林和药学上可接受的填充剂亲 水性多糖混合物之比在约l:l-约1 :5的范围内。在一个优选的实施方案中，硫酸特布他林和药学上可接受的填充 剂亲水性多糖混合物之比为l :5。在一个实施方案中，硫酸特布他林的单剂量单位占总重的约4-8%。本专利技术的目的进一步通过制备控释药物组合物的方法得以解决， 该药物组合物包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂，所述的 方法包括下列步骤(a)制备包含脱乙酰壳多糖或其衍生物、黄原胶或其衍生物、疏 酸特布他林或其衍生物和任选至少一种额外的药学上可接受的填充剂 的'混合物；(b)压制所述混合物，优选压制成片剂。在一个实施方案中，片剂包含约5 mg-约7. 5 mg的硫酸特布他林。在一个优选的实施方案中，片剂包含5 mg的硫酸特布他林。 本专利技术的目的进一步通过如下技术方案得以解决包含至少硫酸 特布他林或其衍生物作为活性剂的控释药物组合物在制备用于诱导动 物优选哺乳动物且最优选人的肌肉松弛的药物中的应用。本专利技术的目的进一步通过治疗需要这类治疗的慢性病的方法得以 解决，该方法包括对患者给予治疗活性剂，其在化学性质上为碱性或 为碱性药物的盐，诸如硫酸特布他林，延长释放递送的配方包含黄原 胶和脱乙酰壳多糖作为延迟释放聚合物栽体混合物和碳酸氢钠作为緩 冲剂。在一个实施方案中，黄原胶(阴离子型聚合物)与脱乙酰壳多糖(阳离子型聚合物)重量份之比为1 : 1。在一个实施方案中，活性剂和緩沖剂(硫酸特布他林和碳酸氢钠)与聚合物载体混合物(脱乙酰壳多糖和黄原胶)之比为1:5。在一个实施方案中，控释载体基本上由脱乙酰壳多糖和黄原胶的二元聚合物混合物和作为緩沖体系和释放调节剂的碳酸氢钠组成作为直接压制配方。在一个实施方案中，片剂包含5-7，5 mg硫酸特布他林。 在一个实施方案中，控释载体占制剂重量的70-90%,特别是83%. 在一个实施方案中，控释载体的重量比为1 : 1。 在一个实施方案中，緩冲体系为产生二氧化碳和控制pH的系统，诸如碳酸氢钠和具有相似作用的碱性赋形剂.在一个实施方案中，緩冲体系的重量占5-20%，特别是12.5%。 本专利技术的目的进一步通过对有此需要的患者给予控释剂型的硫酸特布他林或任何碱性药物和碱性药物的盐的方法得以解决，该方法包括给予疏酸特布他林治疗活性剂和黄原胶与脱乙酰壳多糖的控释栽体的固体单位剂型，所述栽体重量达至少70%，其中控释载体存在的重量份比例为1 : 1，硫酸特布他林或任何碱性药物或碱性药物的盐和 緩沖体系碳酸氢钠与控本文档来自技高网...

【技术保护点】
控释药物组合物，包含至少硫酸特布他林或其衍生物作为活性剂并且进一步包含无活性基质，所述的基质包含亲水性多糖聚合物混合物，该混合物包含脱乙酰壳多糖或其衍生物并且进一步包含黄原胶或其衍生物，其中在所述混合物中黄原胶与脱乙酰壳多糖之比在约１∶１０－约１０∶１的范围内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿尔雷马伊，A巴德旺，
申请(专利权)人：约旦制药公司，
类型：发明
国别省市：JO[约旦]