稳定化氨甲环酸片剂固体组合物及其简易制法和用途制造技术

本发明专利技术涉及稳定化氨甲环酸片剂固体组合物及其简易制法和用途

【技术实现步骤摘要】
稳定化氨甲环酸片剂固体组合物及其简易制法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种氨甲环酸的药物组合物，尤其是涉及一种氨甲环酸固体药物组合物，尤其是呈片剂形式的固体药物组合物
。
还涉及该固体药物组合物的制备方法，以及它们的制药用途
。
特别地，本专利技术制备的呈片剂形式的氨甲环酸固体药物组合物具有制备方法简单且稳定的特点
。

技术介绍

[0002]氨甲环酸
(TranexamicAcid
，
CAS
号
1197
‑
18
‑
8)
，又名凝血酸或止血环酸，化学名为反
‑4‑
氨甲基环己烷甲酸，英文化学名为
trans
‑4‑
(Aminomethyl)cyclohexanecarboxylicacid
，其分子式：
C8H15NO2
，分子量：
157.21
，化学结构式为：
。
[0003]另外，氨甲环酸的异构体，即顺式氨甲环酸
(cis
‑
Tranexamicacid)
的化学结构式如下：
。
[0004]氨甲环酸原料药为白色结晶性粉末，无臭，在水中易溶，在乙醇
、、
三氯甲烷丙酮或乙醚中几乎不溶
。
氨甲环酸已载入现行版的中国药典，包括原料药
、
片剂
(125mg/
片
、250mg/
片
)、
注射液
(100mg/2ml、200mg/2ml、1000mg/10ml
等
)、
胶囊
(250mg/
粒
)。
与止血芳酸相似，临床上氨甲环酸通常用于各种出血性疾病，手术时异常出血等
。
[0005]一般而言，氨甲环酸在临床上通常可用于如下疾病：前列腺
、
尿道
、
肺
、
脑
、
子宫
、
肾上腺
、
甲状腺
、
肝等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；用作溶栓药，如组织型纤溶酶原激活物
(t
‑
PA)、
链激酶及尿激酶的拮抗物；人工流产
、
胎盘早期剥落
、
死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血；局部纤溶性增高的月经过多
、
眼前房出血及严重鼻出血；用于防止或减轻因子
Ⅷ
或因子
Ⅸ
缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血；中枢动脉瘤破裂所致的轻度出血，如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血，应用本品止血优于其他抗纤溶药，但必须注意并发脑水肿或脑梗死的危险，至于重症有手术指征患者，本品仅可作辅助用药；用于治疗遗传性血管性水肿，可减少其发作次数和严重度；血友病患者发生活动性出血；对黄褐斑有确切疗效
。
[0006]目前已有诸多关于制备氨甲环酸的文献报道
。
例如，
CN102702005A(
中国专利申请号
201210205803.1
，天和
)
公开提纯氨甲环酸的方法，先将反顺氨甲环酸混合物与纯化水混
合，加热形成反顺氨甲环酸水溶液；再将反顺氨甲环酸水溶液冷却，过滤，得氨甲环酸混合物潮品；将氨甲环酸混合物潮品与纯化水混合加热
、
调节
pH
后加入活性炭，过滤，取滤液冷却结晶，过滤，取固体烘干，得到反式氨甲环酸白色结晶
。
[0007]CN110156620B(
中国专利申请号
201910589342.4
，万润
)
公开氨甲环酸的制法：以1，4‑
环己烷二甲醇为起始原料，与
HX
酸反应，所述的
X
为
Cl
或
I
，生成4‑
氯甲基环己基甲醇或4‑
碘甲基环己基甲醇，然后在含氧氛围下进行氧化反应生成4‑
氯甲基环己基甲酸或4‑
碘甲基环己基甲酸，然后在高压釜中进行氨解反应，氨解反应时向体系中通入液氨或氨水，再用碱转型后得到氨甲环酸
。
[0008]CN113956173A(
中国专利申请号
202111324899.9
，万润
)
公开氨甲环酸的方法：在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2‑
(
氨甲基
)
‑
1,3
丁二烯和丙烯酸反应，反应后降温过滤得到4‑
(
氨甲基
)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸；在水中，加入
1)
得到的4‑
(
氨甲基
)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸，并加入催化剂，反应完过滤除去催化剂，滤液中加入醇类溶剂搅拌析晶得到氨甲环酸粗品；将氨甲环酸粗品加入水中，搅拌升温溶解，加乙醇至体系变混，然后升温至回流溶清，降温，加入晶种保温析晶，再降温，过滤烘干得氨甲环酸
。
[0009]CN114181077A(
中国专利申请号
202111563127.0
，风火轮
)
公开氨甲环酸合成工艺：以3‑
环己烯甲酸为原料，通过酯化反应得到3‑
环己烯甲酸酯；其在催化剂的存在下与一氧化碳
/
氢气混合气体或者合成气发生插羰反应，高选择性得到中间体4‑
甲酰基环己烷
‑1‑
甲酸酯；再通过还原胺化得到4‑
氨甲基环己烷甲酸酯；最后水解
、
转型，即可得到氨甲环酸
。
[0010]CN114380707A(
中国专利申请号
202210067729.5
，科瑞健
)
公开了由顺式氨甲环酸或顺
/
反混合物转化成反式氨甲环酸的方法：以氨甲环酸顺式异构体或顺
/
反异构体混合物为起始物料，与碱液混合；升温至溶清，蒸除溶剂；在近似常压下实现构型转化得到反式氨甲环酸
。
[0011]CN103172528B(
中国专利申请号
201110437525.8
，万润精细
)
公开的氨甲环酸生产方法：以4‑
(
乙酰氨甲基
)
苯甲酸为起始原料，进行氢化还原，氢化液过滤除催化剂，蒸馏至反应液固化，加热烘烤转型
。
加水溶解，酸调节反应液至中性，加入对甲苯磺酸成盐，过滤，再与弱碱性阴离子交换树脂进行树脂交换，洗脱液蒸馏至固体析出，加入乙醇结晶，冷却过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种氨甲环酸片，其包含：氨甲环酸
、
聚乙烯醇
、
无水磷酸氢钙
、
低取代羟丙纤维素
、
和硬脂富马酸钠
。2.
根据权利要求1的氨甲环酸片，其包含如下重量比例的组份：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
13~17
份
、
无水磷酸氢钙
15~19
份
、
低取代羟丙纤维素
8~10
份
、
和硬脂富马酸钠
8~10
份
。3.
根据权利要求1的氨甲环酸片，其中，其是使用湿法制粒工艺制备得到的；其是使用湿法制粒工艺制备得到的，其中聚乙烯醇用水配制成液体粘合剂用于制湿颗粒；或，其是使用湿法制粒工艺制备得到的，其中聚乙烯醇用水配制成液体粘合剂用于制湿颗粒，水的量是聚乙烯醇的
10~15
倍例如
12~14
倍
。4.
根据权利要求1的氨甲环酸片，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)
粘合剂配制：用纯化水将聚乙烯醇溶解，得粘合剂，备用；
(2)
制粒：在沸腾干燥制粒机中使氨甲环酸粉末在流化状态下喷入粘合剂进行制粒；
(3)
干燥：喷液完毕后，在沸腾干燥制粒机中使物料继续流化至干燥，整粒；
(4)
混合：使整粒后的颗粒与无水磷酸氢钙
、
低取代羟丙纤维素
、
硬脂富马酸钠使混合均匀；
(5)
压片：测定颗粒中的药物含量并计算片重，压片，得到氨甲环酸片，每片含氨甲环酸
100mg~500mg
，包装，即得
。5.
根据权利要求1的氨甲环酸片，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)
粘合剂配制：将处方量纯化水加入搅拌罐中，开启搅拌，缓慢加入聚乙烯醇，均匀分散后，搅拌罐加热升温至
75~95℃
，保温搅拌
20~30min
使溶解，冷却至
40~45℃
，得粘合剂，备用；
(2)
制粒：将氨甲环酸投入沸腾干燥制粒机中，调节风机频率使物料处于流化状态，开启加热使物料温度达到并维持于
30~40℃
，以
0.5~0.9MPa
的雾化压力将粘合剂喷雾至流化药粉中；
(3)
干燥：喷液完毕后，在沸腾干燥制粒机中控制物料温度于
40~45℃
并继续流化，使物料干燥至颗粒水分小于
3.0%
，使物料通过
φ
1.0mm
不锈钢筛网进行整粒；
(4)
混合：使整粒后的颗粒与无水磷酸氢钙
、
低取代羟丙纤维素
、
硬脂富马酸钠使混合均匀；
(5)
压片：测定颗粒中的药物含量并计算片重，用
φ
10mm
平斜冲模以
7.5
±
0.5kg
的硬度压片，得到氨甲环酸片，每片含氨甲环酸
250mg
，将片剂用聚氯乙烯固体药用硬片
/
药用铝箔泡罩包装
。6.
根据权利要求1的氨甲环酸片，其包含如下重量比例的组份：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
15
份
、
无水磷酸氢钙
17
份
、
低取代羟丙纤维素9份
、
硬脂富马酸钠9份；或者，其包含如下重量比例的组份：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
13
份
、
无水磷酸氢钙
19
份
、
低取代羟丙纤维素8份
、
硬脂富马酸钠
10
份；或者，其包含如下重量比例的组份：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
17
份
、
无水磷酸氢钙
15
份
、
低取代羟丙纤维素
10
份
、
硬脂富马酸钠8份；或者，其包含如下重量比例的组份：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
16
份
、
无水磷酸氢钙
16
份
、
低取
代羟丙纤维素
9.5
份
、
硬脂富马酸钠
8.5
份；或者，其包含如下重量比例的组份：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
14
份
、
无水磷酸氢钙
18
份
、
低取代羟丙纤维素
8.5
份
、
硬脂富马酸钠
9.5
份
。7.
根据权利要求1的氨甲环酸片，其是由如下重量比例的组份制成：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
15
份
、
纯化水
195
份
、
无水磷酸氢钙
17
份
、
低取代羟丙纤维素9份
、
硬脂富马酸钠9份；其制备方法为：
(1)
粘合剂配制：将处方量纯化水加入搅拌罐中，开启搅拌，缓慢加入聚乙烯醇，均匀分散后，搅拌罐加热升温至
80~90℃
，保温搅拌
20~30min
使溶解，冷却至
40~45℃
，得粘合剂，备用；
(2)
制粒：将氨甲环酸投入沸腾干燥制粒机中，调节风机频率使物料处于流化状态，开启加热使物料温度达到并维持于
30~40℃
，以
0.6~0.8MPa
的雾化压力将粘合剂喷雾至流化药粉中；
(3)
干燥：喷液完毕后，在沸腾干燥制粒机中控制物料温度于
40~45℃
并继续流化，使物料干燥至颗粒水分小于
3.0%
，使物料通过
φ
1.0mm
不锈钢筛网进行整粒；
(4)
混合：使整粒后的颗粒与无水磷酸氢钙
、
低取代羟丙纤维素
、
硬脂富马酸钠使混合均匀；
(5)
压片：测定颗粒中的药物含量并计算片重，用
φ
10mm
平斜冲模以
7.5
±
0.5kg
的硬度压片，得到氨甲环酸片，每片含氨甲环酸
250mg
，将片剂用聚氯乙烯固体药用硬片
/
药用铝箔泡罩包装；或者，其是由如下重量比例的组份制成：氨甲环酸
250
份
、
聚乙烯醇
13
份
、
纯化水
185
份
、
无水磷酸氢钙
19
份
、
低取代羟丙纤维素8份
、
硬脂富马酸钠
10
份；其制备方法为：
(1)
粘合剂配制：将处方量纯化水加入搅拌罐中，开启搅拌，缓慢加入聚乙烯醇，均匀分散后，搅拌罐加热升温至
85~90℃
，保温搅拌
20~25min
使溶解，冷却至
40~45℃
，得粘合剂，备用；
(2)
制粒：将氨甲环酸投入沸腾干燥制粒机中，调节风机频率使物料处于流化状态，开启加热使物料温度达到并维持于
3...

【专利技术属性】
技术研发人员：白钟，涂佩华，张金娥，侯奇伟，李基程，何平，夏溢谦，
申请(专利权)人：湖南洞庭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：