针对胰岛素抵抗的改良肽药物制造技术

本申请涉及针对胰岛素抵抗的改良肽药物

【技术实现步骤摘要】
针对胰岛素抵抗的改良肽药物
[0001]本申请是申请日为
2015
年
05
月
28
日，申请号为
201580041790.0
，专利技术名称为“针对胰岛素抵抗的改良肽药物”的申请的分案申请
。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求于
2014
年5月
28
日提交
、
专利技术名称为“PEPTIDE PHARMACEUTICALS FOR INSULIN RESISTANCE”的第
62/004,156
号美国临时专利申请的权益，其通过引用以全文并入本文
。
[0004]序列表
[0005]本申请包含序列表，该序列表已经以
ASCII
格式电子提交，并且特此通过引用以其全文并入
。
所述
ASCII
拷贝创建于
2017
年1月
13
日，命名为
42474
‑
702.602_SL.TXT
，大小为
774,426
字节
。

技术介绍

[0006]日益升高的糖尿病患病率是流行病方面的世界性健康危机，这是患者发病率和死亡率的主要原因及主要经济负担
。
肥胖是2型糖尿病的重要风险因素，并且大约
90
％的2型糖尿病患者超重或肥胖
。
肥胖症是全世界一个快速增长的问题，并且目前在美国有超过
65
％的成人超重
(Hedley,A.A.
等人
(2004)JAMA 291:2847
‑
2850)。
人们需要研发安全且有效的用于肥胖症和糖尿病的药物治疗
。

技术实现思路

[0007]本文描述了用于治疗或预防与胰岛素抵抗相关的病症的组合物及方法，所述病症包括但不限于肥胖症
、
综合征
X、
代谢综合征
、
胰岛素抵抗
(insulin resistance)、2
型糖尿病
、
高血压
、
心脏保护
、
动脉粥样硬化
、
心肌梗死
、
β
细胞保护等
。
在一些实施方案中，所述方法包括利用肽和
/
或蛋白质进行的预防性和
/
或治疗性处理
。
肽和
/
或蛋白质药物在其用于医疗时经常会受到若干限制
(Nestor,J.J.,Jr.(2007)Comprehensive Medicinal Chemistry II 2:573
‑
601)——
作用持续时间短
、
生物利用度低和缺乏受体亚型选择性
。
另外，肽和
/
或蛋白质在制剂中不稳定，经常会发生聚集
。
[0008]本文描述了某些经共价修饰的肽和
/
或蛋白质
(
例如，
GLP
‑
1、
胰高血糖素
、
有关类似物等
)
，其允许在施用所述经修饰的肽和
/
或蛋白质时达到更长的作用持续时间和
/
或提高的生物利用度
。
这类经共价修饰的肽和
/
或蛋白质适于预防和
/
或治疗与肥胖症
、
代谢综合征
、
胰岛素抵抗
、2
型糖尿病
、
高血压
、
动脉粥样硬化等相关的病况
。
[0009]在一些实施方案中，本文所描述的经共价修饰的肽和
/
或蛋白质附接至糖苷表面活性剂
。
在一个方面，经共价修饰的肽和
/
或蛋白质附接至糖苷表面活性剂，其中所述肽和
/
或蛋白质附接至所述表面活性剂中的糖苷，并且该糖苷然后附接至疏水性基团
。
在一些实施方案中，本文还提供了用于通过引入表面活性剂来合成经修饰的肽和
/
或蛋白质
(
例如，经修饰的
GLP
‑1，胰高血糖素，泌酸调节肽，胰高血糖素
、
泌酸调节肽或
GLP
‑1的类似物等
)
的试剂及中间体
。
[0010]在一些实施方案中，本文提供了包含共价附接至肽的表面活性剂
X
的肽产物，该肽包含连接体氨基酸
U
和至少一个其它氨基酸：
[0011][0012]其中表面活性剂
X
为式
I
的基团：
[0013][0014]其中：
[0015]R
1a
在每次出现时独立地为键
、H、
保护基
、
经取代或未经取代的
C1‑
C
30
烷基基团
、
糖
、
经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；
[0016]R
1b
、R
1c
和
R
1d
在每次出现时各自独立地为键
、H、
保护基
、
经取代或未经取代的
C1‑
C
30
烷基基团
、
经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；
[0017]W1在每次出现时独立地为
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
(C
＝
O)、
‑
(C
＝
O)
‑
O
‑
、
‑
(C
＝
O)
‑
NH
‑
、
‑
(C
＝
S)
‑
、
‑
(C
＝
S)
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
S
‑
；
[0018]W2为
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
S
‑
；
[0019]R2在每次出现时独立地为键接至
U
的键
、H、
经取代或未经取代的
C1‑
C
30
烷基基团
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种肽产物，其包含共价附接至肽的表面活性剂
X
，该肽包含连接体氨基酸
U
和至少一个其它氨基酸：其中表面活性剂
X
为式
I
的基团：其中：
R
1a
在每次出现时独立地为键
、H、
保护基
、
糖
、
经取代或未经取代的
C1‑
C
30
烷基基团
、
经取代或未经取代的烷氧基芳基基团
、
经取代或未经取代的芳烷基基团，或含甾核的部分；
R
1b
、R
1c
和
R
1d
在每次出现时各自独立地为保护基
、
糖
、
键
、H、
经取代或未经取代的
C1‑
C
30
烷基基团
、
经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团；
W1在每次出现时独立地为
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
(C
＝
O)、
‑
(C
＝
O)
‑
O
‑
、
‑
(C
＝
O)
‑
NH
‑
、
‑
(C
＝
S)
‑
、
‑
(C
＝
S)
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
S
‑
；
W2为
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
S
‑
；
R2在每次出现时独立地为键接到
U
的键
、H、
经取代或未经取代的
C1‑
C
30
烷基基团
、
经取代或未经取代的烷氧基芳基基团或者经取代或未经取代的芳烷基基团
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
三唑并
‑
、
‑
NH(C
＝
O)
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)
m
‑
马来酰亚胺
‑
；
n
为
1、2
或3；且
m
为1‑
10
的整数；所述肽选自式
II
：
aa1‑
aa2‑
aa3‑
aa4‑
aa5‑
aa6‑
aa7‑
aa8‑
aa9‑
aa
10
‑
aa
11
‑
aa
12
‑
aa
13
‑
aa
14
‑
aa
15
‑
aa
16
‑
aa
17
‑
aa
18
‑
aa
19
‑
aa
20
‑
aa
21
‑
aa
22
‑
aa
23
‑
aa
24
‑
aa
25
‑
aa
26
‑
aa
27
‑
aa
28
‑
aa
29
‑
aa
30
‑
aa
31
‑
aa
32
‑
aa
33
‑
aa
34
‑
aa
35
‑
aa
36
‑
aa
37
‑
Z
式
II(SEQ.ID.NO.1)
其中：
Z
为
OH、N
‑
R4‑
His
或
‑
NH
‑
R3，其中
R3为
H、
经取代或未经取代的
C1‑
C
12
烷基基团，或小于
10Da
的
PEG
链；
R4为
C2‑
C
10
酰基基团，例如
Ac
或
Bz
；
aa1为
His、N
‑
R4‑
His、pGlu
‑
His
或
N
‑
R3‑
His
；
aa2为
Ser、D
‑
Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c
或
Ac5c
；
aa3为
Gln
或
Cit
；
aa4为
Gly
或
D
‑
Ala
；
aa5为
Thr
或
Ser
；
aa6为
Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe
或
Nal2
；
aa7为
Thr
或
Ser
；
aa8为
Ser
或
Asp
；
aa9为
Asp
或
Glu
；
aa
10
为
Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO
或
U
；
aa
11
不存在或为
Ser、Asn、Bip
或
U
；
aa
12
不存在或为
Lys、Glu、Ser、Arg
或
U
；
aa
13
不存在或为
Tyr、Gln、Cit
或
U
；
aa
14
不存在或为
Leu、Met、Nle
或
U
；
aa
15
不存在或为
Asp、Glu
或
U
；
aa
16
不存在或为
Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg
或
U
；
aa
17
不存在或为
Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys
或
U
；
aa
18
不存在或为
Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c
或
U
；
aa
19
不存在或为
Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c
或
U

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：梅德瑞斯糖尿病有限责任公司，
类型：发明
国别省市：