羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法技术

羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法，本发明专利技术涉及式

【技术实现步骤摘要】
羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法
。

技术介绍

[0002]6‑
(((2,6
‑
二甲基嘧啶
‑4‑
基
)
氨基
)
‑
N
‑
乙氧基
‑4‑
((2
‑
甲氧基
‑3‑
(
嘧啶
‑2‑
基
)
苯基
)
氨基
)
烟酰胺是一种酪氨酸激酶
2(Tyk2)
抑制剂，其化学结构如结构式
(I)
所示
。
[0003][0004]在
PCT
专利申请号为
PCT/CN2021/134929
的专利申请文本中记载了式
(I)
所示化合物的药理活性数据，该化合物具有优异的
Tyk2
选择抑制活性，可以用于治疗与
Tyk2
活性异常相关的疾病，在临床上有望获得具有更好疗效且更小的药物副作用
。
[0005]目前尚无式
(I)
所示化合物的相关信息公开，也未发现有其晶型
、
盐型以及共晶晶体结构，更未发现有制备其溶剂化晶体
、
无溶剂化晶体
、
盐型和共晶晶体的方法
。
[0006]本领域技术人员知晓，药物不同晶型对于药物的稳定性
、
溶解性
、
生物利用度及疗效具有重大影响
。
因此，研究获得式
(I)
化合物的相关晶体，对于药物后续开发具有重要影响，并且意义重大，提供多种不同的晶型
、
盐型或其共晶结构，能够满足更多不同临床需求
。
因此，基于式
(I)
所示化合物的优秀临床应用前景，有必要对式
(I)
所示化合物的晶体
、
盐型及共晶体等微观结构进行进一步研究，以期获得更多有利于临床药物开发的式
(I)
所示化合物的微观结构体
。

技术实现思路

[0007]专利技术要解决的问题：本专利技术的目的在于提供式
(I)
所示化合物的晶型
、
盐型及共晶晶型
。
[0008]用于解决问题的方案：
[0009]为了解决上述问题，本专利技术提供了下述技术方案
。
[0010]在本专利技术的第一个方面，提供了式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体，
[0011][0012]在一些具体实施方案中，式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体选自其非溶剂化晶体
AH
和其非溶剂化晶体
E。
[0013]在一些具体实施方案中，式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、11.26
°
、11.43
°
、15.07
°
、15.32
°
、19.07
°
、20.12
°
和
20.78
°
。
[0014]在一些具体实施方案中，式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、11.26
°
、11.43
°
、15.07
°
、15.32
°
、16.60
°
、19.07
°
、20.12
°
、20.78
°
和
23.02
°
。
[0015]在一些具体实施方案中，式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、9.47
°
、11.26
°
、11.43
°
、15.07
°
、15.32
°
、16.31
°
、16.60
°
、19.07
°
、20.12
°
、20.78
°
、23.02
°
和
25.77
°
。
[0016]在一些具体实施方案中，式
(I)
化合物的非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、8.36
°
、9.47
°
、9.80
°
、11.26
°
、11.43
°
、11.55
°
、11.80
°
、12.95
°
、13.64
°
、14.34
°
、14.74
°
、15.07
°
、15.32
°
、15.91
°
、16.31
°
、16.60
°
、16.87
°
、18.72
°
、19.07
°
、19.73
°
、20.12
°
、20.78
°
、21.30
°
、21.45
°
、21.95
°
、22.31
°
、23.02
°
、23.30
°
、23.67
°
、23.84
°
、24.65
°
、25.77
°
、26.57
°
、26.90
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：所述非溶剂化晶体选自：非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、11.26
°
、11.43
°
、15.07
°
、15.32
°
、19.07
°
、20.12
°
和
20.78
°
；非溶剂化晶体
E
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.19
°
、9.59
°
、14.46
°
、18.15
°
、20.41
°
、23.44
°
、23.67
°
、24.01
°
、24.34
°
和
24.60
°
；所述水合物晶体选自：水合物晶体
AA
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.85
°
、10.35
°
、12.74
°
、14.95
°
、17.94
°
、18.05
°
、19.01
°
、20.90
°
和
27.26
°
；水合物晶体
T
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
4.31
°
、6.09
°
、6.82
°
、11.05
°
、18.49
°
、19.74
°
、24.32
°
和
26.78
°
；水合物晶体
V
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.34
°
、7.48
°
、7.95
°
、10.27
°
、12.97
°
、17.90
°
、20.71
°
和
23.98
°
；水合物晶体
L
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.69
°
、8.02
°
、9.93
°
、14.23
°
、16.13
°
、16.29
°
、18.13
°
、19.18
°
和
24.32
°
；所述溶剂化晶体选自：甲醇溶剂化物晶体
A
，其中，式
(I)
所示化合物与甲醇的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
4.56
°
、9.16
°
、9.34
°
、12.91
°
、13.78
°
、14.66
°
、15.25
°
、18.52
°
和
23.12
°
；甲醇溶剂化晶体
AE
，其中，式
(I)
所示化合物与甲醇的比例为
1:0.4
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
9.08
°
、9.63
°
、13.11
°
、13.70
°
、14.80
°
、15.29
°
、17.88
°
、18.78
°
、22.94
°
和
23.46
°
；甲酸溶剂化晶体
F
，其中，式
(I)
所示化合物与甲酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
4.96
°
、5.30
°
、7.25
°
、8.44
°
、12.14
°
、15.04
°
、15.83
°
、19.47
°
和
20.11
°
；甲酸溶剂化晶体
O
，其中，式
(I)
所示化合物与甲酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.30
°
、10.68
°
、11.72
°
、15.25
°
、16.09
°
、17.99
°
、20.50
°
、22.30
°
、25.78
°
和
26.57
°
；甲酸溶剂化晶体
AF
，其中，式
(I)
所示化合物与甲酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.19
°
、7.48
°
、8.32
°
、12.49
°
、13.46
°
和
14.76
°
；乙醇溶剂化晶体
R
，其中，式
(I)
所示化合物与乙醇的比例为
1:0.3
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
8.37
°
、12.51
°
、16.14
°
、17.56
°
、17.69
°
、
18.36
°
、18.68
°
、19.45
°
、21.71
°
、23.01
°
和
24.14
°
；所述共晶晶体选自：草酸共晶晶体
Type A
，式
(I)
化合物与草酸的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.07
°
、11.01
°
、12.23
°
、12.80
°
、14.28
°
、16.93
°
和
21.76
°
；草酸共晶晶体
Type B
，式
(I)
化合物与草酸的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.01
°
、8.19
°
、11.55
°
、12.34
°
、13.79
°
、17.36
°
、18.14
°
、20.56
°
、23.27
°
、23.94
°
和
25.24
°
；富马酸共晶晶体
Type B
，式
(I)
化合物与富马酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.18
°
、6.43
°
、10.93
°
、11.46
°
、12.39
°
、15.96
°
、16.22
°
、19.28
°
和
22.09
°
；富马酸共晶晶体
Type C
，式
(I)
化合物与富马酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.14
°
、7.49
°
、10.87
°
、12.17
°
、17.38
°
、19.81
°
、20.63
°
、21.58
°
、23.27
°
、24.38
°
和
25.39
°
；柠檬酸共晶晶体
Type A
，式
(I)
化合物与柠檬酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.56
°
、6.52
°
、9.85
°
、14.27
°
、14.62
°
、16.60
°
、17.73
°
、19.71
°
、19.86
°
、24.36
°
和
26.42
°
；苹果酸共晶晶体
Type A
，式
(I)
化合物与苹果酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.14
°
、8.77
°
、8.99
°
、9.90
°
、11.59
°
、11.84
°
、17.27
°
、19.91
°
、20.22
°
、21.09
°
、23.74
°
和
25.22
°
；乙醇酸共晶晶体
Type A
，式
(I)
化合物与乙醇的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.61
°
、6.83
°
、8.27
°
、11.25
°
、13.73
°
、14.63
°
、16.94
°
、19.79
°
和
23.23
°
；乙醇酸共晶晶体
Type B
，式
(I)
化合物与乙醇的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.44
°
、6.70
°
、8.29
°
、10.96
°
、13.50
°
、14.25
°
、16.48
°
、20.83
°
和
25.06
°
；所述盐型晶体选自：对甲苯磺酸盐晶体
Type A
，式
(I)
所示化合物与对甲苯磺酸的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.41
°
、9.57
°
、9.92
°
、16.06
°
、16.94
°
、19.70
°
、20.44
°
、22.07
°
和
26.24
°
；对甲苯磺酸盐晶体
Type B
，式
(I)
所示化合物与对甲苯磺酸的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.35
°
、6.93
°
、7.63
°
、14.59
°
、16.79
°
和
20.79
°
；对甲苯磺酸盐晶体
Type C
，式
(I)
所示化合物与对甲苯磺酸的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.19
°
、6.87
°
、10.06
°
、13.79
°
、16.62
°
、16.93
°
、20.44
°
、24.53
°
和
26.12
°
；甲磺酸盐晶体
Type A
，式
(I)
所示化合物与甲磺酸的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
8.09
°
、9.60
°
、11.06
°
、12.57
°
、14.33
°
、14.55
°
、16.93
°
、19.32
°
、19.64
°
、20.19
°
、20.31
°
、21.05
°
和
26.42
°
；甲磺酸盐晶体
Type B
，式
(I)
所示化合物与甲磺酸的比例为
1:1.2
；其
X
‑
射线粉末衍射
图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.74
°
、5.89
°
、11.53
°
、11.93
°
、12.47
°
、12.90
°
、14.06
°
、15.01
°
、17.14
°
和
25.52
°
；甲磺酸盐晶体
Type C
，式
(I)
所示化合物与对甲苯磺酸的比例为
1:1
；其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.32
°
、8.45
°
、11.84
°
、17.01
°
、18.49
°
、21.30
°
和
22.98
°
；钾盐晶体
Type A
，其具有结构其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.74
°
、6.68
°
、7.96
°
、13.54
°
、14.04
°
、17.78
°
、20.14
°
和
23.29
°
；马来酸盐晶体
Type A
，式
(I)
所示化合物与马来酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
4.26
°
、4.76
°
、7.08
°
、7.96
°
、8.54
°
、9.53
°
、10.18
°
、10.93
°
、14.34
°
、15.03
°
、15.99
°
和
20.50
°
；马来酸盐晶体
Type B
，式
(I)
所示化合物与马来酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
4.34
°
、4.79
°
、5.27
°
、7.20
°
、7.86
°
、10.22
°
、10.56
°
、11.08
°
、14.73
°
、15.20
°
、16.14
°
和
20.50
°
；钠盐晶体
Type B
，其具有结构其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.01
°
、6.61
°
、7.94
°
、11.88
°
、12.48
°
、13.10
°
、13.70
°
、18.31
°
、19.98
°
、21.19
°
、22.35
°
、25.36
°
和
26.27
°
；盐酸盐晶体
Type A
，式
(I)
所示化合物与盐酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
5.90
°
、7.42
°
、7.74
°
、10.96
°
、14.07
°
、14.96
°
、18.01
°
、25.14
°
和
26.42
°
；盐酸盐晶体
Type B
，式
(I)
所示化合物与盐酸的比例为
1:1
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
6.48
°
、7.20
°
、7.90
°
、14.16
°
、14.48
°
、15.68
°
、17.31
°
、21.76
°
和
26.53
°
。2.
如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、11.26
°
、11.43
°
、15.07
°
、15.32
°
、16.60
°
、19.07
°
、20.12
°
、20.78
°
和
23.02
°
。3.
如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式
(I)
所示化合物的非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、9.47
°
、11.26
°
、11.43
°
、15.07
°
、15.32
°
、16.31
°
、16.60
°
、19.07
°
、20.12
°
、20.78
°
、23.02
°
和
25.77
°
。4.
如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式
(I)
化合物的非溶剂化晶体
AH
，其
X
‑
射线粉末衍射图在下列2θ
角处
(
±
0.2
°
)
具有特征衍射峰：
7.65
°
、8.36
°
、9.47
°
、9.80
°
、11.26
°
、11.43
°
、11.55
°
、11.80
°
、12.95
°
、13.64
°
、14.34
°
、14.74
°
、15.07
°
、15.32
°
、15.91
°
、16.31
°
、16.60
°
、16.87
°
、18.72
°
、19.07
°

【专利技术属性】
技术研发人员：袁渭，王伟，宗太丽，李志斌，潘德思，鲁先平，
申请(专利权)人：成都微芯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：