一种欧前胡素衍生物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种如式（Ｉ）所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中，Ｒ为小于８个碳原子的碳链，该方法包含如下步骤：（１）成环反应：将如式（ＩＩ）的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的条件下闭环得到结构式如（ＩＩＩ）的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；（２）脱烷基化反应：将步骤（１）制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母体上的侧链丙酮基采用Ｌｅｗｉｓ酸脱去，得到４，６－二甲基花椒毒酚（ＩＶ）；（３）Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ成醚反应：对于４，６－二甲基花椒毒酚采用Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成法合成得到侧链为８个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物（Ｉ）。本方法具有合成路线短、总产率高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
欧前胡素(Imperatorin)属于线型呋喃香豆素类天然化合物，它具有多种生理活 性，例如抗癌活性、消炎作用、抗肝炎作用、抗骨质疏松作用等。因此，设计和合成欧前胡素 衍生物，进一步研究它们的生理活性，具有重要的理论意义和应用价值。已有的欧前胡素衍生物的合成方法，因起始原料的不同而合成路线各异，但大多 数合成法均有官能团的保护和去保护等步骤，因而合成路线较长、总产率较低，合成成本较 高。Riveiro Μ. E. , Moglioni, A. ； M. ； Vazquez, R. ； Gome ζ, N. ；Facorro, G. ；Piehl, L. ；De Celis, E. R. ；Shayo, C. ；S. ；Davio, C. Bioorganic Medicinal Chemistry 2008,16(5), 2665公开了该Pechmarm反应，以焦性没食子酸为原料，合成7，8- 二羟基-4-甲基香豆 素；Prashant, A. ；Krupadanam, G. David ；Gil, R. R. ；Lin, L. -J. ；Cordell, G. A. Synthetic Communications 1996，26 (24)，4655 公开了该 Williamson 成醚反应，进一步以 7，8_ 二羟 基-4-甲基香豆素为原料，合成结构式如式(II)的香豆素衍生物。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的针对现有技术的不足，提供一种方法简单、合成路线短、总产 率高的欧前胡素衍生物的合成方法。技术方案本专利技术所述的一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中， R为小于8个碳原子的碳链，该方法包含如下步骤(1)成环反应将如式(II)的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的条件下闭 环得到结构式如(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；(2)脱烷基化反应将步骤(1)制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母体上的 侧链丙酮基采用Lewis酸脱去，得到4，6- 二甲基花椒毒酚；(3)Williamson成醚反应对于4，6_ 二甲基花椒毒酚采用Williamson合成法合成得到侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)。<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法具体为，从焦性没食子酸出 发，依次经过如下步骤A、Pechmarm反应，以焦性没食子酸为原料，合成7，8-二羟基-4-甲基香豆素；8^11化1^011成醚反应，以7，8-二羟基-4-甲基香豆素为原料，合成结构式如式 (II)的香豆素衍生物；C、将步骤(B)制得的香豆素衍生物(II) 10 50mmol加入到1. OM氢氧化钠和异丙 醇的混和液中，在氮气保护下回流1 40小时；反应混合液冷却后用0. 5 IOM盐酸酸化， 沉淀物经过滤和水洗后，柱层析分离得结构式如式(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生 物；其中，所述氢氧化钠和异丙醇的体积比为1 10 10 1 ；所述柱层析分离是以体积 比为1 1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相；D、将步骤(C)得到的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(111)5 50讓01溶于20 70°C的苯中，滴加到含有10 IOOmmol Lewis酸的无水乙醚溶液中，搅拌均勻后，减压除去 溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至130 170°C，维持真空加热1 5小时。反应结 束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣成粉末状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直 至体系的pH值为0. 5 6 ；静置后抽滤，用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固 体4，6-二甲基花椒毒酚(IV)；E、将步骤⑶得到的4，6_ 二甲基花椒毒酚(IV)O. 5 IOmmol和无水碳酸钾1 IOmmol加入到5 50mL丙酮中，搅拌下加入1 IOmmol的小于8个碳原子碳链的卤代烃， 滴完后将反应混合物搅拌回流5 10小时；反应结束后除去溶剂丙酮，冰水浴冷却下加稀 盐酸酸化至pH为0. 5 6，分解除去碳酸钾，分别用30mL氯仿分三次萃取分液，合并有机 相，用无水硫酸钠干燥，干燥后除去溶剂，残余物用柱层析分离得侧链为8个碳原子以下的 烃基的欧前胡素衍生物(I)；所述卤代烃优选为烯丙基溴或碘甲烷，也可以采用其他任一 小于8个碳原子碳链的卤代烃；所述柱层析分离是以体积比为1 1的石油醚和乙酸乙酯 为洗脱液，以硅胶为固定相。有益效果本专利技术与现有技术相比，其有益效果为(1)本专利技术仅需五步反应即可 合成目标产物欧前胡素衍生物，方法简单；(2)本方法具有合成路线短，最终获得的目标产 物总产率高于90%; (3)本方法具有原料易得、反应条件温和、合成成本低、对环境友好等优点ο附图说明附图为本专利技术合成路线图。 具体实施例方式下面结合附图，对最佳实施例进行详细说明，但是本专利技术的保护范围不局限于所 述实施例。实施例1 如附图所示，一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，包括如 下步骤(I)Pechmann反应焦性没食子酸(8. 83g，70. Ommol)、乙酰乙酸乙酯(9. llg， 70. Ommol)和12M硫酸(120mL)的混合物在室温下搅拌15小时。然后将反应混合物不断 搅拌下倒入冰水(200mL)中，沉淀物经抽滤和冷水洗涤后，用甲醇重结晶得纯的7，8_ 二羟 基-4-甲基香豆素(12.(^，产率89.2%)。产物为白色粉末状固体，熔点243 244°C。1H匪 R(300MHz，Acetone-d6) δ 7. 13(d, J = 8. 7Hz, 1Η)，6· 86(d，J = 8· 7Hz, 1Η)，3· O 4· 2 (br， 2Η)，6. 06 (s，1Η)，2. 39(s，3H).(2) Williamson 成醚反应上述的 7，8-二羟基-4-甲基香豆素(7. 22g，37. 6mmol) 溶解于干燥的丙酮(120mL)中，加入无水碳酸钾(15.60g，112.8mmOl)。搅拌下滴加一氯丙 酮(10. 45g，112. 8mmol)，滴完后反应混合物搅拌下回流24小时。反应结束后，混合液冷 却，抽滤除去碳酸钾，用丙酮和二氯甲烷洗涤滤渣各一次。滤液合并，旋干，柱层析(石油 醚乙酸乙酯=1 1作为洗脱液，硅胶为固定相)分离得香豆素衍生物(II) (5. 06g，产率 44. 2% )。产物为白色粉末状固体，熔点122 124°C。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 28 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，6· 74 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，6· 18 (d, J=L IHz, 1Η)，4· 742(s，2H)，4· 737 (s， 2Η)，2. 41 (s，3Η)，2. 39 (s, 3H)，2. 28 (s, 3H).(3)成环反应将制备的香豆素衍生物(II) (8. 16g，27. Ommol)加入到1. OM氢氧 化钠(IOOmL)和异丙醇(IOOmL)的混和液中，在氮气保护下回流12小时。反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中，Ｒ为小于８个碳原子的碳链，其特征在于该方法包含如下步骤：　　（１）成环反应：将如式（Ⅱ）的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的条件下闭环得到结构式如（Ⅲ）的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；（２）脱烷基化反应：将步骤（１）制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母体上的侧链丙酮基采用Ｌｅｗｉｓ酸脱去，得到４，６－二甲基花椒毒酚（Ⅳ）；　　（３）Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ成醚反应：对于４，６－二甲基花椒毒酚采用Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成法合成得到侧链为８个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物（Ⅰ）。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志真，陈超越，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]