BTK制造技术

本公开包括式

【技术实现步骤摘要】
BTK及其突变体的抑制剂
[0001]本申请是申请日：
2019
年2月
15
日，申请号：
201980013997.5
，专利技术名称为“BTK
的抑制剂及其突变体”的中国专利技术专利申请的分案申请
。
[0002]对相关申请的交叉引用
[0003]本申请根据
35U.S.C.119(e)
要求于
2018
年2月
19
日提交的美国临时专利申请号
62/631,945
的申请日的权益，其全部内容通过引用并入本文
。
[0004]专利技术背景
[0005]Bruton
酪氨酸激酶
(Btk)
是
Tec
家族的非受体蛋白激酶，在大多数造血细胞如
B
细胞
、
肥大细胞和巨噬细胞中表达，但在
T
细胞
、
自然杀伤细胞和浆细胞中不表达
[Smith,C.I.et al.Journal of Immunology(1994),152(2),557
‑
65]。Btk
是
BCR
和
FcR
信号传导途径的关键部分，并且对
Btk
的靶向抑制是一种治疗许多不同人类疾病
(
如
B
细胞恶性肿瘤
、
自身免疫性疾病和炎性病症
)
的新方法
>[Uckun,Fatih M.et al,Anti
‑
Cancer Agents in Medicinal Chemistry(2007),Shinohara et al,Cell 132(2008)pp794
‑
806
；
Pan,Zhengying,Drug News&Perspectives(2008),21(7)
；
7(6),624
‑
632
；
Gilfillan et al,Immunological Reviews 288(2009)pp 149
‑
169
；
Davis et al,Nature,463(2010)pp 88
‑
94]。
[0006]共价
Bruton
酪氨酸激酶
(BTK)
抑制剂
(
包括伊布替尼
(ibrutinib)
和
acalabrutinib)
已经改变了一些
BTK
依赖性
B
细胞恶性肿瘤的治疗方式，所述
B
细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞性白血病
、Waldenstrom
巨球蛋白血症
、
套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤
。
尽管伊布替尼在
B
细胞恶性肿瘤中具有令人印象深刻的临床反应，但仍出现原发性和继发性抗性病例，其中预后不良且治疗选择有限
。
对不可逆的
BTK
抑制剂
(
如伊布替尼
)
产生抗性的大多数
CLL
患者都发生
BTK
‑
C481S
突变
。
据报道，
80
％的复发
CLL
的患者将具有
C481S
突变
[Maddocks KJ,et al..JAMAOncol.2015
；
1:80
–
87]。
俄亥俄州立大学的另一个研究小组在
Journal of Clinical Oncology[Vol 35,
第
13
号
,2017,
第
1437
页
]上报道，在第四年，约有
20
％的使用伊布替尼的患者有临床进展
。
在这些复发的患者中，
85
％获得了
C481S
突变
。
此外，这些突变平均在复发前九个月内被检测到
。
[0007]尽管
BTK
抑制剂如伊布替尼和
ACP
‑
196
对本领域做出了重大贡献，但强烈需要在本领域继续寻找高效力且选择性的
BTK
抑制剂，所述
BTK
抑制剂不仅可以不可逆地抑制
WT BTK
，而且还可逆地抑制
C481S
突变体
BTK。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术涉及一类有力且选择性的
Btk
抑制剂，其合理地设计为不仅不可逆地抑制
WT BTK
，而且还可逆地抑制
C481S
突变体
BTK。
因此，本专利技术的化合物可以用于治疗对第一代
BTK
抑制剂如伊布替尼和
ACP
‑
196(Acalabrutinib)
具有抗性
/
难治性的患者，特别是具有
BTK C481S
突变的患者
。
本专利技术的化合物可以用于治疗患有疾病如自身免疫性疾病或炎性病症的患者
。
[0010]在一方面，本专利技术涉及式
(I)
的化合物或其
N
‑
氧化物，或所述式
(I)
的化合物或其
N
‑
氧化物的药学上可接受的盐
、
溶剂合物
、
多晶型物
、
互变异构体
、
立体异构体
、
同位素形式
或前药：
[0011]，
[0012]其中
[0013]Q1是5‑6元芳基或杂芳基；
[0014]Q2是5‑7元杂环烷基或杂芳基；
[0015]Q3是5元杂芳基；
[0016]W、X、Y、Z1各自独立是
C(R
a
)
或
N
；
[0017]R1和
R5各自独立是
H、D、
烷基
、
螺烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
环烯基
、
杂环烷基
、
螺杂环烷基
、
杂环烯基
、
芳基
、
杂芳基
、
卤代
、
硝基
、
氧代
、
氰基
、OR
a
、SR<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)
的化合物或其
N
‑
氧化物，或所述式
(I)
的化合物或其
N
‑
氧化物的药学上可接受的盐
、
溶剂合物
、
多晶型物
、
互变异构体
、
立体异构体
、
同位素形式或前药：其中
Q1是5‑6元芳基或杂芳基；
Q2是5‑7元杂环烷基或杂芳基；
Q3是5元杂芳基；
W、X、Y、Z1各自独立是
C(R
a
)
或
N
；
R1和
R5各自独立是
H、D、
烷基
、
螺烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
环烯基
、
杂环烷基
、
螺杂环烷基
、
杂环烯基
、
芳基
、
杂芳基
、
卤代
、
硝基
、
氧代
、
氰基
、OR
a
、SR
a
、
烷基
‑
R
a
、NH(CH2)
p
R
a
、C(O)R
a
、S(O)R
a
、SO2R
a
、C(O)OR
a
、OC(O)R
a
、NR
b
R
c
、C(O)N(R
b
)R
c
、N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
P(O)R
b
R
c
、
‑
烷基
‑
P(O)R
b
R
c
、
‑
S(O)(
＝
N(R
b
))R
c
、
‑
N
＝
S(O)R
b
R
c
、
＝
NR
b
、SO2N(R
b
)R
c
或
N(R
b
)SO2R
c
，其中所述环烷基
、
环烯基
、
杂环烷基
、
杂环烯基
、
芳基
、
杂芳基任选地用一个或多个
R
d
取代；
R2是
H
或烷基；
R3是
H、
卤代
、
烷基
、
卤代烷基或羟基烷基；
R4是
H、
卤代或低级烷基；
R1基团的两个与其附接的原子一起可以任选地形成任选地用一个或多个
R
d
取代的环烷基或杂环烷基；
R5基团的两个与其附接的原子一起可以任选地形成任选地用一个或多个
R
d
取代的环烷基或杂环烷基；
R
a
、R
b
、R
c
和
R
d
独立是
H、D、
烷基
、
螺烷基
、
烯基
、
炔基
、
卤代
、
氰基
、
胺
、
硝基
、
羟基
、
＝
O、
‑
P(O)R
b
R
c
、
‑
烷基
‑
P(O)R
b
R
c
、
‑
S(O)(
＝
N(R
b
))R
c
、
‑
N
＝
S(O)R
b
R
c
、
＝
NR
b
、C(O)NHOH、C(O)OH、C(O)NH2、
烷氧基
、
烷氧基烷基
、
卤代烷基
、
羟基烷基
、
氨基烷基
、
烷基羰基
、
烷氧基羰基
、
烷基羰基氨基
、
烷基氨基
、
氧代
、
卤代
‑
烷基氨基
、
环烷基
、
环烯基
、
杂环烷基
、
螺杂环烷基
、
杂环烯基
、
芳基或杂芳基，其中所述烷基
、
环烷基
、
环烯基
、
杂环烷基
、
杂环烯基
、
芳基
、
杂芳基任选地用一个或多个
R
e
取代；
R
e
是
H、D、
烷基
、
螺烷基
、
烯基
、
炔基
、
卤代
、
氰基
、
胺
、
硝基
、
羟基
、
＝
O、C(O)NHOH、
烷氧基
、
烷氧基烷基
、
卤代烷基
、
羟基烷基
、
氨基烷基
、
烷基羰基
、
烷氧基羰基
、
烷基羰基氨基
、
烷基氨基
、
氧代
、
卤代
‑
烷基氨基
、
环烷基
、
环烯基
、
杂环烷基
、
螺杂环烷基
、
杂环烯基
、
芳基或杂芳基；
m、n、p
和
q
各自独立是
0、1、2、3
或4；并且弹头
(warhead)
是
2.
根据权利要求1的化合物或其
N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐
、
溶剂合物
、
多晶型物
、
互变异构体
、
立体异构体
、
同位素形式或前药，其中所述化合物以式
(II)
表示：其中
k
是
0、1
或2；
s
是
0、1、2
或3；并且
Q4是5‑7元环烷基
、
环烯基
、
杂环烷基或杂环烯基
。3.
根据权利要求2的化合物或其
N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐
、
溶剂合物
、
多晶型物
、
互变异构体
、
立体异构体
、
同位素形式或前药，其中所述化合物以式
(III)
表示：其中
r
是
0、1、2
或
3。4.
根据权利要求2的化合物或其
N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐
、
溶剂合物
、
多晶型物
、
互变异构体
、
立体异构体
、
同位素形式或前药，其中所述化合物以式
(IV)
表示，其中：其中
k
是1或2；并且
r
是1或
2。5.
根据权利要求1的化合物或其
N
‑
氧化物，或其药学上可接受的盐
、
溶剂合物
、
多晶型物
、
互变异构体
、
立体异构体
、
同位素形式或前药，其中所述化合物是
(S)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(2
‑
(7
，7‑‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑1，3，4，6，7，8‑
六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并
[4
，
5]
吡
咯并
[1
，2‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
‑3‑
(
羟基甲基
)
吡啶
‑4‑
基
)
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑3，4‑
二氢吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(
氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺
、N
‑
(5
‑
((6
‑
(2
‑
(7
，7‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑1，3，4，6，7，8‑
六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并
[4
，
5]
吡咯并
[1
，2‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
‑3‑
(
羟基甲基
)
吡啶
‑4‑
基
)
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑3，4‑
二氢吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(2
‑
甲基
‑4‑
吗啉代哌啶
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺
、(S)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(2
‑
(7
，7‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑1，3，4，6，7，8‑
六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并
[4
，
5]
吡咯并
[1
，2‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
‑3‑
甲基吡啶
‑4‑
基
)
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑3，4‑
二氢吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(
氧杂环丁烷
‑3‑
基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺
、(S)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(2
‑
(7
，7‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑1，3，4，6，7，8‑
六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并
[4
，
5]
吡咯并
[1
，2‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
‑3‑
甲基吡啶
‑4‑
基
)
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑3，4‑
二氢吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
‑2‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
丙烯酰胺
、(S)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
，4‑
二氟环己基
)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
‑5‑
((6
‑
(2
‑
(7
，7‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑1，3，4，6，7，8‑
六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并
[4
，
5]
吡咯并
[1
，2‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
‑3‑
甲基吡啶
‑4‑
基
)
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑3，4‑
二氢吡嗪
‑2‑
基
)
氨基
)
苯基
)
丙烯酰胺
、N
‑
(5
‑
((6
‑
(2
‑
(7
，7‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑1，3，4，6，7，8‑
六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并
[4
，
5]
吡咯并
[1
，2‑
a]
吡嗪
‑2‑
基
)
‑3‑
甲基吡啶
‑4‑
基
)
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑3...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈怡，
申请(专利权)人：广州麓鹏制药有限公司，
类型：发明
国别省市：