埃坡霉素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ｉ埃坡霉素衍生物和它们作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及埃坡霉素(印othilone)衍生物和它们的药物用途、含有它们的药物组合物和它们的制备方法。
技术介绍
尽管Taxol 和Taxotere 在很多不同肿瘤类型的治疗中有广泛的应用，紫杉烷类 对患者存活的影响是有限的，绝大多数转移性实体瘤仍然是不可治愈的。紫杉烷治疗伴有 大量显著的副作用，紫杉烷类的有效性受到耐药机理的迅速形成的严重限制。鉴于这些限 制以及标准联合疗法所普遍观察到的副作用，显然需要开发新的细胞毒性抗癌剂，其表现 出改善的总体性能，包括抗肿瘤活性谱、对抗多重耐药性肿瘤的功效、安全性和可耐受性。Bollag等人，Cancer Research迪，1995，2325-33首次描述了埃坡霉素类的微管 稳定效应。在WO 99/43320中描述了适合于治疗不同类型肿瘤、尤其是难以用其它化疗剂、 特别是TAX0L 治疗的肿瘤的治疗方案，其采用埃坡霉素、特别是埃坡霉素A或B。D. Su, A. Balog 等人在 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997，36，第 2093 至 2096 页讨论了埃坡霉素类 的构效关系。在所述出版物的第2094页，他们尤其得出这样的结论，在Cl至C8碳原子修 饰天然化合物的结构导致细胞毒性的重大损失和微管蛋白/微管系统活性的损失。已经惊 人地发现，式I的C3-脱氧-埃坡霉素类具有有益的药理性质，可以用于治疗增殖性疾病。
技术实现思路
和具体实施例方式因此，本专利技术涉及式I的埃坡霉素类或其盐，<formula>formula see original document page 4</formula>其中<formula>formula see original document page 4</formula>R1 选自 a) CH3 HC^S 和 b) I | V-CH3<formula>formula see original document page 4</formula>R2是低级烷基或氢；R3 是 OH 或氢；Z是0、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键；是C2与C3之间的单键或双键；条件是当R1是a时，R3是氢，当R1是b、Z是0或键且R2是甲基时，R3不是0H。本专利技术的一项实施方案是如下定义的式I化合物或其盐，其中<formula>formula see original document page 5</formula>^⑶3R2是低级烷基，优选甲基；R3 是氢；Z是0，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键；ζ'是单键。本专利技术的另一项实施方案是如下定义的式I化合物或其盐，其中<formula>formula see original document page 5</formula>R2是低级烷基或氢；R3 是 OH 或氢；Z是0、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键；Z'是单键或双键；条件是当R2是甲基且Z是0或键时，R3不是0Η。在进一步的实施方案中，本专利技术提供了选自如下的化合物(Z) - (7R, 8S, 9S, 16S) _8_ 羟基-5,5,7,9,13-五甲基-16--氧杂环十六碳-13-烯-2，6- 二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羟基 _8，8，10，12，16-五甲基-3_-4，17-二氧杂-二环十七碳烷_5，9-二 酮；16- (1，2- 二甲基-IH-苯并咪唑_5_基)_8_羟基-5，5，7，9_四甲基-氧杂环十六 碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2- 二甲基-IH-苯并咪唑-5-基)_11_ 羟基-8,8,10，12-四甲基 _4，17- 二 氧杂_ 二环十七碳烷-5，9- 二酮；(Z) - (7R, 8S, 9S, 16S) -16- (1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑 ~5~ 基)~8~ 羟基-5,5,7, 9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6- 二酮；(1S，3S，10R, 11S, 12S, 16R) _3_ (1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-11-羟基 _8， 8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环十七碳烷 _5，9_ 二酮；(E) - (7R, 8S, 9S, 16S) -16- (1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑 ~5~ 基)~8~ 羟基-5,5,7, 9_四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6- 二酮；(1S，3S，10R, 11S, 12S, 16S) _3_ (1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-11-羟基 _8，8，10，12-四甲基-4，17- 二氧杂-二环十七碳烷_5，9- 二酮；16- (1，2- 二甲基-IH-苯并咪唑_5_基)-4，8_ 二羟基_5，5，7，9-四甲基-氧杂环 十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑 _5_ 基)_7，11- 二羟基-8,8,10，12-四甲基 _4， 17- 二氧杂-二环十七碳烷-5，9- 二酮；(E) - (4S, 7R, 8S, 9S, 16S) -16- (1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑-5-基)-4，8- 二 羟 基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6- 二酮；(IS, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) _3_(1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑 ~5~ 基)-7，11- 二 羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17- 二氧杂-二环十七碳烷-5,9- 二酮；(3E, 13E) - (7R, 8S, 9S, 16S) -16- (1，2 二甲基-IH-苯并咪唑 ~5~ 基)~8~ 羟基-5， 5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳_3，13- 二烯-2，6- 二酮；(E)-(1S，3S，10R, 11S, 12S, 16S)-3_(1，2- 二甲基-IH-苯并咪唑 ~5~ 基)_11_ 羟 基-8，8，10，12-四甲基-4，17- 二氧杂-二环十七碳-6-烯-5,9- 二酮；3- (1，2- 二甲基-IH-苯并咪唑 _5_ 基)-7，11- 二羟基 _8，8，10，12-四甲基 ~4~ 氧 杂-二环十七碳烷-5,9- 二酮；和(IS, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) _3_(1，2_ 二甲基-IH-苯并咪唑 ~5~ 基)-7，11- 二 羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环十七碳烷_5，9_ 二酮。前缀“低级”表示具有至多且包括最大7个、尤其至多且包括最大4个碳原子的基 团，有关基团是直链或者带有单一或多个分支的支链。若复数形式用于化合物、盐等，这被视为也表示单一的化合物、盐等。取代基中任选存在的不对称碳原子可以存在(R)、⑶或(R，S)构型，优选(R)或 (S)构型。双键或环上的取代基(例如式I中Z所连接的碳原子上)可以存在顺式_(= Z-)或反式-( = E-)形式。化合物因而可以以异构体的混合物或纯的异构体形式存在，优 选为纯的非对映异构体。烷基优选是具有1至10个碳原子的烷基，优选低级烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中　　Ｒ↓［１］是＊＊＊；　　Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１－７］烷基或氢；　　Ｒ↓［３］是ＯＨ或氢；　　Ｚ是Ｏ、Ｃ，或者－Ｚ－是两个相连的碳原子之间的键；　　＊是Ｃ２与Ｃ３之间的单键或双键；　　条件是当Ｚ是Ｏ或键且Ｒ↓［２］是甲基时，Ｒ↓［３］不是ＯＨ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KH阿尔特曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]