抗制造技术

提供了抗

【技术实现步骤摘要】
抗OX40抗体及其用途
[0001]本申请是申请日为
2020
年
12
月
28
日
、
申请号为
202080073991.X、
专利技术名称为“抗
OX40
抗体及其用途”的专利技术专利申请的分案申请
。


[0002]本专利技术涉及尤其是新型抗
OX40
抗体，包含所述抗
OX40
抗体的组合物，编码所述抗
OX40
抗体的核酸，制备所述抗
OX40
抗体的方法，和所述抗
OX40
抗体的用途
。

技术介绍

[0003]具有实体肿瘤的患者中的抗肿瘤免疫应答已经通过使用生物制剂进行治疗而增强
。
例如，两种抗
PD
‑1单克隆抗体：纳武单抗
(nivolumab)
和派姆单抗
(pembrolizumab)
已在美国和欧盟批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤和转移性非小细胞肺癌等疾病
。
使用这些药物治疗患者已经产生通过无进展存活期和
/
或总体存活期的改善而衡量的抗肿瘤应答
。
本领域仍然需要更多的癌症治疗产品和方法以补充现有标准护理
。
[0004]PD
‑1和
CTLA
‑4在
T
细胞激活过程中发挥免疫抑制作用，从而抑制
T
细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤功能；因而针对这两个靶点的阻断性单克隆抗体可以解除这种免疫抑制，恢复
T
细胞抗肿瘤免疫功能
。
除了这样的抑制型免疫检查点分子之外，激活型免疫检查点分子正逐渐成为药物研发的新靶标
。
[0005]激活型免疫检查点分子，主要指
T
细胞活化的共刺激信号分子
‑
T
细胞共刺激受体，属于肿瘤坏死因子受体
(tumor necrosis factor receptor
，
TNFR)
家族，用于调节
T
细胞的增殖
、
激活和分化，包括
OX40、CD40、4
‑
1BB
和
GITR
等
。
[0006]OX40
受体，也称为
CD134
和
TNFRSF4(
肿瘤坏死因子受体超家族成员
4)
，是
TNFR
超家族受体的成员，其不在静息初始
T
细胞上组成型表达，与
CD28
不同
。OX40
是次级共刺激免疫检查点分子，在激活后
24
至
72
小时表达；其配体
OX40L(
也成为
CD252、TNFSF4)
也不在静息抗原递呈细胞上表达，而是在其激活后表达
。OX40
的表达依赖于
T
细胞的完全激活
。
[0007]OX40
与其配体
OX40L
结合传递共刺激信号
。OX40
和
OX40L
的相互作用能够在
OX40
的胞内区域内招募
TNFR
相关
(TRAFs)
分子，形成包含
IKK
α
和
IKK
β
以及
PI3k
和
PKB(Akt)
的信号传导复合物；
OX40
还与
TCR
信号协同作用，通过未知机制增强细胞内
Ca
2+
，从而增强
NFAT
入核
。OX40
可激活经典的
NF
‑
κ
B1
途径或非经典的
NF
‑
κ
B2
途径
、PI3k/PKB
和
NFAT
途径，进而调控
T
细胞分裂和存活的基因，以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达，对于细胞存活至关重要
。OX40
信号传导会引起包括
CTLA
‑4和
Foxp3
的下调
。
[0008]当
OX40
与其配体
OX40L
结合时，有助于提高免疫系统应答能力：
1.
增加效应
T
细胞和记忆
T
细胞的存活和扩增，增加细胞因子
(
例如
IL
‑
2、IL
‑
4、IL
‑
5、IFN
‑
γ
)
的分泌；
2.
降低调节性
T
细胞的免疫抑制活性，进一步放大
T
细胞活化效应
。
在肿瘤微环境中，免疫激活可导致
OX40
表达
。
可增强效应
T
细胞的活化和增殖，并抑制调节性
T
细胞，从而导致复杂的抗肿瘤免疫反应
。
目前在
Clinical Trials
网站上已经可以检索到若干抗
OX40
抗体治疗癌症的临
床项目
。
[0009]本领域需要更多的新型抗
OX40
抗体以提供新的癌症治疗选择
。

技术实现思路

[0010]本专利技术通过提供特异性结合和激活
OX40
的新型抗
OX40
抗体而满足了上述需要
。
[0011]在一个方面，本专利技术提供了一种分离的抗
OX40
抗体或其抗原结合片段，其包含：具有
SEQ ID NO:1
所示重链
CDR1
结构域，
SEQ ID NO:2
所示重链
CDR2
结构域，和
SEQ ID NO:3
所示重链
CDR3
结构域的重链可变区；和具有
SEQ ID NO:9
所示轻链
CDR1
结构域，
SEQ ID NO:10
所示轻链
CDR2
结构域，和
SEQ ID NO:11
所示轻链
CDR3
结构域的轻链可变区
。
[0012]在一个方面，本专利技术提供了一种抗体
‑
药物缀合物，其包含本文所述的
OX40
抗体或其抗原结合片段和另外的治疗剂；优选地，所述抗...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种分离的单克隆抗
OX40
抗体，其包含：
(1)
两条重链
,
每条包含
SEQ ID NO:4
所示重链可变区，和
SEQ ID NO:5
所示重链恒定区，和
(2)
两条轻链
,
每条包含
SEQ ID NO:12
所示轻链可变区，和
SEQ ID NO:13
所示轻链恒定区
。2.
一种抗体
‑
药物缀合物，其包含根据权利要求1中所述的单克隆抗
OX40
抗体和另外的治疗剂
。3.
根据权利要求2所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述单克隆抗
OX40
抗体与所述另外的治疗剂通过接头连接
。4.
一种核酸，其编码根据权利要求1中所述的单克隆抗
OX40
抗体
。5.
一种表达载体，其包含根据权利要求4中所述的核酸
。6.
一种宿主细胞，其包含根据权利要求4中所述的核酸
。7.
一种宿主细胞，其包含根据权利要求5所述的表达载体
。8.
一种用于产生根据权利要求1中所述的单克隆抗
OX40
抗体的方法，其包括在适合于抗体表达的条件下培养根据权利要求6或7所述的宿主细胞，和从培养基中回收表达的抗体
。9.
一种药物组合物，其包含根据权利要求1中所述的单克隆抗
OX40
抗体，及药学上可接受的载体
。10.
一种药物组合物，其包含根据权利要求2或3所述的抗体
‑
药物缀合物，及药学上可接受的载体
。11.
一种药物组合物，其包含根据权利要求4中所述的核酸，及药学上可接受的载体
。12.
一种药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏恺，王媛，陆筠月，沈宇强，N，
申请(专利权)人：高诚生物医药香港有限公司，
类型：发明
国别省市：