【技术实现步骤摘要】
一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法
[0001]本专利技术属于药物中间体合成
,具体涉及一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法
。
技术介绍
[0002]众所周知,多取代芳基羧酸及其衍生物是非常重要的结构砌块,广泛存在于天然产物
、
医药
、
农药
、
色素
、
香料和皮革等各种有价值的的活性物质中
。
例如从茜草中分离出来的有生物活性的药物分子
Mollugin
,在临床上显示出很好的抗癌效果;从甘草根中分离得到的
Amorfrutin C
是一种能用于抗糖尿病治疗的天然物质,不仅能够降低血糖,还能有效抗炎;
Ataluren
能促进终止密码子的提前通读,能有效治疗杜氏肌营养不良和囊性纤维化
。
因此,快速高效制备多取代芳基羧酸及其衍生物(特别是多取代芳基羧酸酯)一直是合成领域工作者的重点研究方向之一
。
[0003](1)传统的制备芳基羧酸酯的方法主要有两种,分别是:主要是通过在强酸的催化作用下芳基羧酸与醇进行酯化反应的方法来制备,或者是使用芳基酰氯与醇在强碱作用的方法制备
。
但这两种方法需要使用强酸/强碱,反应条件较苛刻,对设备要求高,对强酸/强碱敏感的官能团无法兼容,且只能引入单一的酯基基团
。(J. Otera et al,Esterification 2009; pp 3
‑
157) >(2)
2009
年,
Fumitoshi Kakiuchi
使用氯甲酸酯作为酯基化试剂,并在钌催化剂作用下在
7,8
‑
苯并喹啉上引入酯基,成功合成多种多取代芳香酯
。
但该方法需要使用喹啉做为导向基,且目前只能引入烷基酯,苄基酯和苯基酯未为提及
。(Kakiuchi, F. et al, J.Am. Chem. Soc.2009, 131, 2792)
(3)
2012
年,史炳锋课题组使用一氧化碳和醇作为酯基源,利用钯催化合成芳基羧酸酯
。
该反应对氧气不敏感,且底物应用范围广,在复杂分子后期修饰中的有很大的潜力
。
但该方法也是使用吡啶做为导向基,且试剂毒性大,操作不便,缺乏环境友好性
。(F. B.Shi et al, Org.Biomol. Chem.,2014, 12, 2538)
(4)
2016
年董广彬课题组使用自制的混合酸酐作为亲电试剂,利用有空间位阻的酯基作为离去基团,通过
Pd/NBE
协同催化实现
C
‑
O
键的选择性断裂,得到多取代芳基羧酸衍生物
。
虽然该方法表现出广阔的底物范围和高官能团兼容性,但原子经济性不高
。(Dong, G. et al, Chem.2016,1, 581
‑
591)
尽管有这么多条合成路线来合成芳基羧酸酯,但反应条件苛刻
、
需要导向基团
、
试剂毒性高
、
只能单一的引入一种基团和原子经济性不高等多种局限性,极大地限制了反应的应用
。
因此发展一种新的
、
原子经济性高的高效合成多取代的芳基羧酸酯化合物的方法是十分必要的
。
技术实现思路
[0004]本专利技术的目的是解决现有技术的不足,提供一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法,具体采用以下的技术方案:一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法,具体包括以下步骤:将碳酸铯
、
醋酸钯和三(5‑
甲氧基
‑1‑
吲哚基)膦,置换氮气三次后再加入有机溶剂,然后依次加入芳基碘代物
、
水
、
氯甲酸酯
、
烯烃和2‑
氰基
‑5‑
降冰片烯,并在惰性气体保护下反应
12 h
‑
48 h
,反应结束后除去有机溶剂并提纯,即得到多取代芳基羧酸酯化合物;上述芳基碘代物的结构式如式
I
所示;上述多取代芳基羧酸酯化合物结构式如式
II
所示;式
I
;式
II
;其中
R1,
R2为分别独立选自芳基或烷基
。
[0005]本专利技术采用氯甲酸酯与芳基碘代物和丙烯酸乙酯,在钯和降冰片烯协同催化下发生多米诺偶联反应,一锅法得到多取代芳基羧酸酯化合物,解决了现有技术中反应原料毒性大
、
原料利用率低
、
反应条件苛刻等缺点,该方法操作简单
、
反应条件温和
、
成本低
、
副产物少
、
收率高
、
官能团耐受性高
、
底物普适性好,并且可以放大反应,该方法设计合成具有全新结构的多取代芳基羧酸酯,为药物筛选和新药合成提供原料来源
。
[0006]作为进一步优选的实施方式,
R1选自甲基
、
乙基
、
异丙基
、
苯基
、
氧三氟甲基
、
甲氧基
、
三氟甲基
、
卤素
、
硝基
、
烷氧羰基中的至少一种
。
[0007]作为进一步优选的实施方式,
R2选自丁基
、
庚基
、
异丙基
、
仲丁基
、
异丁基
、
环戊基
、9
‑
芴基甲氧基羰基
、[1S
‑
(1
α
,2
α
,5
β
)]‑5‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基乙基
)
环己基
、
苄基
、4
‑
氟苄基
、4
‑
三氟甲基苄基
、2
‑
氯苄基
、4
‑
氰基苄基
、4
‑
硝基苄基
、4
‑
甲酸甲酯基苄基
、4
‑
叔丁基苄基的至少一种
。
[0008]作为进一步优选的实施方式,芳基碘代物类化合物
、
碳酸铯
、
醋酸钯
、
三(5‑
甲氧基
‑1‑
吲哚基)膦
、
水
、
氯甲酸酯
、
烯烃和2‑
氰基
‑5‑...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.
一种多取代芳基羧酸酯化合物的制备方法,其特征在于,具体包括以下步骤:将碳酸铯
、
醋酸钯和三(5‑
甲氧基
‑1‑
吲哚基)膦,置换氮气三次后再加入有机溶剂,然后依次加入芳基碘代物
、
水
、
氯甲酸酯
、
丙烯酸乙酯和2‑
氰基
‑5‑
降冰片烯,并在惰性气体保护下反应
12 h
‑
48 h
,反应结束后除去有机溶剂并提纯,即得到多取代芳基羧酸酯化合物;所述芳基碘代物的结构式如式
I
所示;所述多取代芳基羧酸酯化合物结构式如式
II
所示;式
I
;式
II
;其中
R1,
R2为分别独立选自芳基或烷基
。2.
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,
R1选自甲基
、
乙基
、
异丙基
、
苯基
、
氧三氟甲基
、
甲氧基
、
三氟甲基
、
卤素
、
硝基
、
烷氧羰基中的至少一种
。3.
根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,
R2选自丁基
、
庚基
、
异丙基
、
仲丁基
、
异丁基
、
环戊基
、9
‑
芴基甲氧基羰基
、[1S
‑
(1
α
,2
α
,5
β
)]
‑5‑...
【专利技术属性】
技术研发人员:章晓炜,何晓琳,马馨然,杨舒,
申请(专利权)人:江西师范大学,
类型:发明
国别省市:
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