一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物及其制备方法和应用，小分子抑制剂制备技术领域；本发明专利技术给出了小分子抑制剂的化学结构通式以及相应的制备方法，且将该小分子抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及小分子抑制剂制备
，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]近
20
年来，小分子靶向药物在癌症的临床治疗进而研究领域取得了丰硕的成果
。
然而，靶向药物快速发展的同时，不可避免地产生了靶标耐药和效力不足的问题
。
因此，针对有效的药物靶标，继续寻找具有更优疗效
、
更高安全性的新型小分子靶向药物，是为满足临床需求而具有重要意义的科学研究
。
[0003]嘧啶也叫1，3‑
二嗪，是重要的含氮杂环母核，因其结构的特殊性，该类骨架化合物具有很强的生物活性，所以是重要的医药中间体，在医药和农药的合成中有很重要的应用，特别是在抗癌药物研究中发挥不可忽视的作用
。
丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen activated protein kinase,MAPK)
级联是高度保守的信号通路，在维持细胞正常生理功能方面具有重要调控作用
。
然而，在肿瘤细胞中常存在该通路的异常激活，其中
RAS
‑
RAF
‑
MEK1/2
‑
ERK1/2
通路是经典的
MAPK
级联信号通路之一，它接收来自细胞内外的多种刺激信号，包括内部代谢应激
、DNA
损伤刺激
>、
蛋白表达水平变化
、
外部生长因子刺激
、
细胞
‑
基质相互作用等
。RAS
‑
RAF
‑
MEK1/2
‑
ERK1/2
信号通路具有广泛的下游调控因子，包括
p90RSK、c
‑
Myc、MMP、Bcl
‑2家族
、
自噬相关因子等，对肿瘤细胞的增殖
、
转移
、
凋亡和自噬等活动具有中心调控作用
。ERK1/2
处于该信号通路末端，能够接收上游所有调控因子的刺激信号，具有独特的位置优势
。
此外，相对于上游基因
RAS、RAF
的高突变率，
ERK1/2
的突变极为罕见，具有更好的结构稳定性
。
因此在肿瘤疾病治疗中，靶向
ERK1/2
抑制剂能够发挥有效的抗肿瘤活性
。

技术实现思路

[0004]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物及其制备方法和应用，该小分子抑制剂在体内外具有良好的抗肿瘤活性，有效解决了现有技术中靶标耐药和效力不足等问题
。
[0005]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物，其化学结构通式为：
[0006][0007]其中，
R1为不同取代的吡唑
、
吡啶
、
四氢吡喃
、
吡嗪
、
嘧啶
、
苯环
、N,N
‑
二甲基苄胺
、N,N
‑
二甲基苯胺或
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；
[0008]R2为不同取代基；
[0009]R3为不同取代的芳香苯环
、
芳香杂环或脂肪杂环；
[0010]X/Y
为
S/H、O/H、NH/H
或
S/N。
[0011]进一步，
R2所在母核为2位不同取代的嘧啶
。
[0012]进一步，
R2为
H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或
CF3。
[0013]进一步，芳香苯环为无取代或不同基团取代及不同位置取代的苄基或苯环；如对位间位邻位的卤素取代
、
双卤素取代
、CH3/OCH3/CF3/OCF3/C2H5/OC2H5/SCH3/NH2/OCH(CH3)2等基团取代，不同构型
、
不同取代的苯苷氨醇
、N,N
‑
二甲基苄胺
、N,N
‑
二甲基苯胺
、N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；芳香杂环为不同位置及不同取代的吡啶
、
嘧啶或吡嗪；脂肪杂环为吡喃
、
吗啉
、
哌嗪
、
甲基哌嗪
、
四氢噻喃
、
三甲撑氧
、
环己醇或
N
‑
乙基吗啉
。
[0014]进一步，
X/Y
所在五元环为噻吩
、
呋喃
、
吡咯或噻唑
。
[0015]上述具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)
将4‑
溴噻吩
‑2‑
甲酸甲酯
(
化合物
1)
和联硼酸频那醇酯溶于超干
1,4
‑
二氧六环溶液中，加入
[1,1'
‑
双
(
二苯基膦
)
二茂铁
]二氯化钯作为催化剂，加入乙酸钾，进行氮气置换，再在氮气保护下在
100℃
恒温搅拌通过
Miyaura
硼化反应
3h
，依次经抽滤
、
减压蒸馏和纯化，得化合物2；
[0017](2)
将步骤
(1)
所得化合物2与
2,4,5
‑
三氯嘧啶溶于
1,4
‑
二氧六环与水的混合溶液中，加入四
(
三苯基膦
)
钯作为催化剂，再加入碳酸铯，进行氮气置换，再在氮气保护下在
85℃
恒温搅拌进行
Suzuki
反应
4h
，依次经萃取
、
洗涤
、
干燥
、
减压蒸馏和纯化，得化合物3；
[0018](3)
将步骤
(2)
所得化合物3与1‑
甲基
‑5‑
氨基吡唑溶于
1,4
‑
二氧六环溶液中，加入醋酸钯作为催化剂，加入
1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦和碳酸铯，进行氮气置换，再在氮气保护下在
100℃
恒温搅拌通过
Buchwald
‑
Hartwig
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物，其特征在于，其化学结构通式为：其中，
R1为不同取代的吡唑
、
吡啶
、
四氢吡喃
、
吡嗪
、
嘧啶
、
苯环
、N,N
‑
二甲基苄胺
、N,N
‑
二甲基苯胺或
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺；
R2为不同取代基；
R3为不同取代的芳香苯环
、
芳香杂环或脂肪杂环；
X/Y
为
S/H、O/H、NH/H
或
S/N。2.
如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物，其特征在于，
R2所在母核为2位不同取代的嘧啶
。3.
如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物，其特征在于，
R2为
H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或
CF3。4.
如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物，其特征在于，芳香苯环为无取代或不同基团取代及不同位置取代的苄基或苯环；芳香杂环为不同位置及不同取代的吡啶
、
嘧啶或吡嗪；脂肪杂环为吡喃
、
吗啉
、
哌嗪
、
甲基哌嗪
、
四氢噻喃
、
三甲撑氧
、
环己醇或
N
‑
乙基吗啉
。5.
如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物，其特征在于，
X/Y
所在五元环为噻吩
、
呋喃
、
吡咯或噻唑
。6.
权利要求1‑5任一项所述的具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)
将4‑
溴噻吩
‑2‑
甲酸甲酯和联硼酸频那醇酯溶于超干
1,4
‑
二氧六环溶液中，加入
[1,1'
‑
双
(
二苯基膦
)
二茂铁
]
二氯化钯作为催化剂，加入乙酸钾，进行氮气置换，再在氮气保护下在
100℃
恒温搅拌通过
Miyaura
硼化反应
3h
，依次经抽滤
、
减压蒸馏和纯化，得化合物2；
(2)
将步骤
(1)
所得化合物2与
2,4,5
‑
三氯嘧啶溶于
1,4
‑
二氧六环与水的混合溶液中，加入四
(
三苯基膦
)
钯作为催化剂，再加入碳酸铯，进行氮气置换，再在氮气保护下在
85℃
恒温搅拌进行
Suzuki
反应
4h
，依次经萃取
、
洗涤
、
干燥
、
减压蒸馏和纯化，得化合物3；
(3)
将步骤
(2)
所得化合物3与1‑
甲基
‑5‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙秋，王贯，欧阳亮，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：