抗制造技术

本发明专利技术公开了一种抗

【技术实现步骤摘要】
抗CD40抗体


[0001]本专利技术属于生物
，具体涉及一种抗
CD40
抗体
。

技术介绍

[0002]近些年来，肿瘤治疗领域发展迅速，从经典的手术
、
放疗及化疗为主的治疗手段，发展出靶向治疗
、
免疫治疗等更先进的治疗方案
。
尤其是以
PD
‑
L1/PD
‑1抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法，在多个肿瘤适应症中显著延长了肿瘤患者的生存期，也在多个肿瘤适应症中被定位为一线治疗
(Nat Rev Immunol.2020Nov
；
20(11):651
‑
668.)。
[0003]肿瘤免疫学的关键挑战之一是增加冷肿瘤中浸润性
T
细胞的数量和质量
。
在许多肿瘤患者中，
T
细胞启动不足是肿瘤微环境中缺乏
T
细胞的原因，而负载有肿瘤抗原的抗原递呈细胞，尤其是
DC
细胞，在启动
T
细胞应答上有着决定性的作用
。CD40
，Ⅰ型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体
(TNFR)
超家族成员，在抗原递呈细胞
(DC
细胞，细胞，
B
细胞
)、
血小板
、
部分非造血细胞和多种类型的肿瘤细胞中广泛表达，在固有免疫和适应性免疫中都有着重要作用，在
DC
细胞活化中更是起着关键作用
(Expert Opin Biol Ther.2021Dec
；
21(12):1635
‑
1646.Annu Rev Med.2020Jan 27
；
71:47
‑
58.Expert Rev Anticancer Ther.2017Feb
；
17(2):175
‑
186.Hum Vaccin Immunother.2020
；
16(2):377
‑
387.)。CD40
被激活后，通过上调
DC
细胞上的共刺激分子和
MHC
以及诱导促炎症细胞因子，活化并授权
DC
细胞去促进抗肿瘤特异性
T
细胞的活化，该类
T
细胞具有彻底清除肿瘤细胞的潜力
。
[0004]在小鼠的多个肿瘤模型中，利用
CD40
激动性抗体可以实现
T
细胞活化，并显示出稳健的抗肿瘤药效
(Science.2011Aug 19
；
333(6045):1030
‑
4.Clin Cancer Res.2015Mar1
；
21(5):1115
‑
26.Int J Cancer.2019Sep 1
；
145(5):1189
‑
1199.J Immunother Cancer.2020May
；
8(1):e000624.)。CD40
激动性抗体还可以与
PD
‑
L1/PD
‑1等免疫检查点抗体发挥协同抗肿瘤作用，其依赖于
DC
细胞和
T
细胞的交叉作用机制：
DC
通过上调共刺激分子和分泌
IL
‑
12
去刺激肿瘤特异性
T
细胞活化，
T
细胞活化后又通过分泌
IFN
‑
γ
来活化
DC
细胞
。CD40
抗体，
PD
‑
L1/PD
‑1抗体作用于交叉作用的不同环节，增强正反馈，最大化抗肿瘤药效
(Cancer Res.2016Nov 1
；
76(21):6266
‑
6277.Immunity.2018Dec 18
；
49(6):1148
–
1161.e7.)。
[0005]目前，有多家生物制药公司在开发针对
CD40
的激动性单抗，其相关专利如
WO2003040170、WO2014070934A1、US20180066053、US20140348836、WO2020108611、CN111763259
等，并且有多个抗体已经进入临床测试阶段
。
然而当前临床试验中测试的多个抗体仅有很低的客观反应率
(ORR)
，且显示出了较多的不良反应，包括细胞因子释放综合征
(CRS)
，肝损伤，血小板减少等，比如
Selicrelumab
，
APX005M
，
SEA
‑
CD40
的最大耐受剂量
(MTD)
分别为
0.2
，
0.3
，
0.06mg/kg(J Clin Oncol.2007Mar 1
；
25(7):876
‑
83.Cancer Biol Ther.2010Nov 15
；
10(10):983
‑
93.Lancet Oncol.2021Jan
；
22(1):118
‑
131.Oncol Lett.2020Nov
；
20(5):176.Annu Rev Med.2020Jan 27
；
71:47
‑
58.)。
因此，本领域需要客观反应率更高
、
安全性更好的
CD40
激动性单抗
。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术中抗
CD40
激动性抗体客观反应率低
、
容易使机体出现不良反应的问题，本专利技术提供一系列新的抗
CD40
激动性抗体，能够有效地调控
DC
细胞的活化，具有更强的
T
细胞活化作用，但毒副作用低，适合用于肿瘤的免疫治疗
。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案之一为：一种抗
CD40
的抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含
SEQ ID NO:52
中的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
，所述轻链可变区包含
SEQ ID NO:53
中的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3。
[0008]本文中的术语“本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种抗
CD40
的抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其特征在于，所述重链可变区包含
SEQ ID NO:52
中的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
，所述轻链可变区包含
SEQ ID NO:53
中的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3
；优选地，所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:1
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:2
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:3
所示的氨基酸序列；所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:4
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:5
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:6
所示的氨基酸序列
。2.
如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:7
或
SEQ ID NO:10
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:11
或
SEQ ID NO:15
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:16
或
SEQ ID NO:20
所示的氨基酸序列；所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:21
或
SEQ ID NO:22
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:23
或
SEQ ID NO:24
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:25
或
SEQ ID NO:29
所示的氨基酸序列；较佳地，所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:9
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:14
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:19
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:21
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:23
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:28
所示的氨基酸序列；所述
LCDR1
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SEQ ID NO:9
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:14
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:19
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:21
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:24
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:28
所示的氨基酸序列；所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:7
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:11
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:16
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:21
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:23
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:25
所示的氨基酸序列；所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:7
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:12
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:17
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:22
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:24
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:26
所示的氨基酸序列；所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:7
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:12
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:17
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:22
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:23
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:26
所示的氨基酸序列；所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:8
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:13
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:18
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:22
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:24
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:27
所示的氨基酸序列；所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:8
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:13
所
示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:18
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:22
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:23
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:27
所示的氨基酸序列；所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:10
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:15
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:20
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:21
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:24
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:29
所示的氨基酸序列；或所述
LCDR1
包含如
SEQ ID NO:10
所示的氨基酸序列，所述
LCDR2
包含如
SEQ ID NO:15
所示的氨基酸序列，所述
LCDR3
包含如
SEQ ID NO:20
所示的氨基酸序列，所述
HCDR1
包含如
SEQ ID NO:21
所示的氨基酸序列，所述
HCDR2
包含如
SEQ ID NO:23
所示的氨基酸序列，以及所述
HCDR3
包含如
SEQ ID NO:29
所示的氨基酸序列；更佳地，所述轻链可变区包含分别如
SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:14
和
SEQ ID NO:19
所示的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3
，并且所述重链可变区包含分别如
SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23
和
SEQ ID NO:28
所示的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
；所述轻链可变区包含分别如
SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:14
和
SEQ ID NO:19
所示的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3
，并且所述重链可变区包含分别如
SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:24
和
SEQ ID NO:28
所示的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
；所述轻链可变区包含分别如
SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11
和
SEQ ID NO:16
所示的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3
，并且所述重链可变区包含分别如
SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23
和
SEQ ID NO:25
所示的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
；所述轻链可变区包含分别如
SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:12
和
SEQ ID NO:17
所示的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3
，并且所述重链可变区包含分别如
SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24
和
SEQ ID NO:26
所示的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
；所述轻链可变区包含分别如
SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:12
和
SEQ ID NO:17
所示的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3
，并且所述重链可变区包含分别如
SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23
和
SEQ ID NO:26
所示的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
；所述轻链可变区包含分别如
SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:13
和
SEQ ID NO:18
所示的
LCDR1、LCDR2
和
LCDR3
，并且所述重链可变区包含分别如
SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24
和
SEQ ID NO:27
所示的
HCDR1、HCDR2
和
HCDR3
；所述轻链可变区包含分别如
SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:13
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨亚平，赵安，张丽娜，李芸，靳照宇，霍耐凡，杨袭，
申请(专利权)人：明济生物制药北京有限公司，
类型：发明
国别省市：