含有具有控制活性成分释放的多层结构的小丸的多颗粒药用形式，包含： ａ）核芯层，包含有对活性成分的递送具有调节作用的物质，适当时核芯和／或活性成分， ｂ）内控制层，其影响具有调节作用的物质和活性成分的递送，适当时活性成分来自于核芯层，是由药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和／或蛋白质类构成， ｃ）活性成分层，含有活性药物成分，而且适当时具有调节作用的物质， ｄ）外控制层，含有至少６０％重量的多种（甲基）丙烯酸酯共聚物之一或其混合物，其由９８－８５％的（甲基）丙烯酸Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯及２－１５％重量的在烷基上有季铵基的甲基丙烯酸酯单体，适当时多达４０％重量的另外的药学上可用的聚合物构成。 其中层可以另外地和以本身已知的方式含有药学上常用的赋形剂，其中外控制层ｄ）具有２０至小于５５μｍ的厚度，含有０．１－１０％重量的单硬脂酸甘油酯，其中多颗粒药用形式含有２０－６０％重量的小丸，其压缩成具有８０－４０％重量的外部相的混合物，所述外部相含有５０－１００％重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的０－５０％重量的另外的药用赋形剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含对活性成分具有调节释放作用的小丸 的多颗粒药用形式本专利技术涉及包含对活性成分具有调节释放作用的小丸的多颗 粒药用形式。现有技术EP-A 0 463 877描述了延迟活性成分释放的药物组合物，由含活 性药物成分的核芯和含有防水盐和水不溶性的丙烯酸乙酯、甲基丙烯 酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的单层包衣膜构成。 防水盐可以是例如硬脂酸钓或硬脂酸镁。获得S形的释放曲线。EP-A 0 225 085、 EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470描述了药 剂核芯中有机酸的使用，其由有机溶液提供了多种包衣。基本上的S 形释放特征结果。EP-A 0 436 370描述了延迟活性成分释放的药物组合物，由含活 性药物成分和有机酸的核芯及外包衣膜组成，通过水性喷雾施以外包 衣膜，其是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯 化物的共聚物。在这样的情况下，同样获得S形释放曲线。WO 00/19984描述了由(a)和(b)组成的药物制剂，(a)含活性成分 的核芯，适当时的栽体和常规的药物添加剂，及与核芯量的重量比是 2. 5-97. 5 %重量的有机酸的盐，和(b)外包衣膜，其是由一种或多种(甲 基)丙烯酸酯共聚物，及适当时常规的药用赋形剂构成，其中40-100 %重量的(曱基)丙烯酸酯共聚物是由93-98 %重量的自由基聚合的丙 烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯类及7-2 o/。重量的在烷基中具有季铵 基的(甲基)丙烯酸酯单体构成，且适当时于混合物中可存在，具有 1-60%重量的一种或多种另外的不同于先前涉及的(甲基)丙烯酸酯共聚物的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且是由85-100%重量的自由基聚合的 丙烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯类构成，其中适当时多达15%重 量的另外的在烷基上具有碱性基团或酸性基团的(曱基)丙烯酸酯单 体。WO 00/74655描述了具有双重释放脉沖的活性成分释放系统，这 是通过三层结构带来的。核芯含有活性成分和在水存在下溶胀的物质 例如交联的聚丙烯酸。内层包衣是由水不溶的栽体物质例如阳离子(甲 基)丙烯酸酯共聚物构成，且含有水溶性的颗粒物质例如果胶，借此可 以形成孔。外层包衣含有相同或不同的活性成分。在胃肠道中，最初 释放外层的活性成分，而在核芯中的活性成分在一段时滞之后通过中 间层的孔释放。三层药用形式还可以任选地具有进一步的包衣，例如 由含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成。US 5, 508, 040描述了由大量的小丸组成的多颗粒药用形式，小 丸是在粘合剂中结合在一起。小丸在核芯中具有活性成分和渗压作用 调节剂例如NaCl或有机酸。小丸的核芯拥有不同厚度的包衣，例如， 由季铵基的(曱基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。为了降低渗透性，包 衣还包含25%重量或以上量的疏水性物质，例如脂肪酸。通过所含的 活性成分相应于具有不同厚度包衣的小丸的数量的大量脉沖释放多颗 粒药用形式。EP 1 064 938 Al描述了在核芯中具有活性成分和表面活性物质 (表面活性剂)的药用形式。该核芯可以另外含有机酸，并且用含季铵 基的(甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣。得到"脉冲(Pulsatile)"释放 图。在一个药用形式中，通过小丸与不同包衣的组合可以获得分级释 放图。W0 01/13895描述了用于具有镇静安眠作用的活性成分的双峰释 放系统。通过不同小丸群的混合得到释放曲线。W0 01/37815描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放系统。 在该情况下，存在可以被核芯中的活性成分制剂溶解的内层膜。还存 在另外具有成孔物质的外层膜。WO 01/58433描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放系统。 在这该情况下，活性成分存在于核芯中，并且被聚合物膜包裹，该聚 合物膜在肠液中溶解。外层膜由在肠液中可溶解的聚合物和确定量范 围的水不溶的聚合物的混合物组成。含有机酸的中间层存在于内层膜 和外层膜之间。US 5, 292, 522涉及用于固体药剂的水性膜包衣剂。向含甲基丙烯 酸型聚合物的聚合物分散液中加入作为润滑剂和分离剂的具有亲水-亲脂平衡(HLB) 3. 5-7的水溶性亲脂的乳化剂，以防止得到的药物剂型 粘结在一起。W0 02/060415 Al涉及药物的多颗粒剂型，其包含至少两种不同 的包衣形式的丸剂。 一般性地提及单硬脂酸甘油酯和滑石作为分离剂 的物质。在实施例中，滑石是用作丸剂的外包衣膜中的分离剂。问题和解决本专利技术的一个目标是开发一种多颗粒药用形式，其在8小时内释 放至少50%的活性药物成分，以便在体内获得可接受的药物吸收。本 专利技术的其他目的是从EP-A 0 436 370和W0 00/19984中起步，意欲开 发一种用于多颗粒药用形式的丸剂系统，其允许膜包衣的渗透性受内 在调节的影响，以便具有零级、 一级、具有最初加速相的一级、慢-快、快-慢分布的释放分布，可以取决于活性成分和治疗需要而单独地 调节。通过包含具有控制活性成分释放的多层结构的小丸多颗粒药用形 式解决了该问题，该药用形式包含a) 核芯层，包含有对活性成分的递送具有调节作用的物质，适 当时中性核芯和/或活性成分，b) 内控制层，其影响具有调节作用的物质和活性成分的递送， 适当时活性成分来自于核芯层，是由药学上可用的聚合物、蜡类、树 脂类和/或蛋白质类构成，c) 活性成分层，含有活性药物成分，而且适当时具有调节作用的物质，d) 外控制层，含有至少60%重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物 之一或其混合物，其由98-85 %的(曱基)丙烯酸d-(^烷基酯及2-15 %重量的在烷基上有季铵基的甲基丙烯酸酯单体，适当时多达40 %重 量的另外的药学上可用的聚合物构成。其中层可以另外地和以本身已知的方式含有药学上常用的赋形 剂，其中外控制层具有20至小于55jnm的厚度，含有0. 1-10%重量 的单硬脂酸甘油酯，其中多颗粒药用形式含有20-60%重量的小丸， 其压缩成具有80-40 %重量的外部相的混合物，所述外部相含有 50-100 %重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的0-50%重量的另 外的药用赋形剂。专利技术的实现本专利技术涉及多颗粒药用形式，包含具有控制活性成分释放的多层 结构的小丸，基本上含有核芯层a)和层b) 、 c)和d)。除常见的外包 衣层之后，其可以是例如存在色素的。核芯层a)多层的药用形式具有核芯层a)，含有对活性成分的递送具有调节 作用的物质，其中适当地为中性核(nonpareilles)和/或活性成分。制备核芯层a)的适当方法是直接压缩，干、湿或熔结颗粒的压缩， 挤出和随后整圆，湿法或千法造粒或直接丸粒化(例如在板上)，或通 过或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或核芯(nonpareilles)或 含活性成分的颗粒上。除活性疼分之外，适当时存在对于活性成分递送具有调节作用的 物质及中性核(nonpareilles)，核芯层a)可以包含进一步的药用赋形 剂粘合剂如纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、崩 解促进剂、润滑剂、崩解剂、淀粉及其衍生物、糖增溶剂(sugar solubi 1 izers )或其它。核芯层a)的结构的可替代方案核芯层可以可替代地基本上包含以下成分:I. 具有调本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：HU·彼得莱特，R·利齐奥，H·拉维尚卡尔，A·萨梅尔，
申请(专利权)人：罗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：
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