一种局部作用雄激素受体拮抗剂组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种局部作用雄激素受体拮抗剂组合物及其应用，所述组合物为含

【技术实现步骤摘要】
一种局部作用雄激素受体拮抗剂组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种局部作用雄激素受体拮抗剂组合物及其应用
。

技术介绍

[0002]脱发是一类具有多种不同病因的导致身体毛发损失的疾病
。
最常见的脱发形式是雄激素性脱发
(AGA)。AGA
通常也被称为雄性秃
、
男性型脱发，或者男性型或女性型毛发损失
。
出于美观和心理原因，脱发常常会引起患者极大的注意，而脱发也可能是全身性疾病的重要病征
。
[0003]AGA
是一种遗传性毛囊疾病，它也取决于雄激素
。
二氢睾酮在
AGA
的发生和发展中起到尤为重大的作用
。AGA
的脱发是渐进的，使得患有该疾病的患者在一段时间内经历正常的4：1的终毛发与毫毛比例的减少
。
在这个过程中，终毛发被转变成不确定的毛发，最终成为毫毛
。
随着
AGA
的进展，男性表现出颞部头发稀疏，这继而会发展至冠区 (
头顶区域
)
头发稀疏
。
女性冠区通常存在更多的扩散性稀疏，这在男性型脱发中不太常见
。
[0004]在活的有机体内，
AGA
的特征在于5α
‑
还原酶同工酶的水平和活性增加
。
这些酶将睾酮
(T)
转化成其活性代谢物二氢睾酮
(DHT)。
由于激素对毛囊雄激素受体的结合能力增加，因此毛囊水平高浓度的
DHT
会缩短毛发生长周期并使头皮毛囊逐渐变小
。
在毛囊变小之后，纤维束仍然存在
。
在大多数情况下，这些
DHT
依赖性效应被认为是可逆的，使得
AGA
可能可以采用能够减少
DHT
生成
、
或拮抗与毛囊雄激素受体的
DHT/T
相互作用的药物进行治疗
。
[0005]目前对
AGA
的医疗管理包括手术和药物治疗选择
。
对
AGA
最常见的手术干预形式是毛发移植
。
这种手术在过去四十年里已成功进行
。
毛发移植涉及通过毛囊单位剥离手术
(FUSS)
或毛囊单位提取
(FUE)
从患者头皮的安全捐发区
(SDA)
内收集完整的毛囊
。
在过去的十年中人们对这些手术进行了改进，使得头发生存率显著提高并获得更自然的效果
。
[0006]手术后的美观效果往往令人满意，但只有当足够的可移植发囊
(
或毛囊
)
可用于覆盖一个或多个秃头区域时才能进行手术
。
此外，毛发移植通常用于经历过大面积脱发的患者以及
AGA
尚未继续发展的患者
。
例如，在年轻患者中，通常不推荐采用毛发移植，因为雄激素特别是
DHT
可以作用于新移植的毛囊，导致出现相同头发稀疏现象和最终的脱发现象，从而影响原来存在的毛囊
。
由于这个原因，在
AGA
一开始及初始阶段，药物干预是优选的
。
[0007]目前，只有两种药物被批准用于治疗
AGA
：米诺地尔和非那雄胺
。
米诺地尔是一种局部药物制剂，现有两种浓度水平
—2
％
(
局部溶液
)
和5％
(
局部溶液或泡沫
)。
为了发挥其作用，需要通过磺基转移酶将米诺地尔转化为其活性代谢物米诺地尔硫酸盐
。
这种酶存在于生长期毛囊的外根鞘中
。
[0008]尽管米诺地尔促进毛发生长的确切机制尚不清楚，但据信米诺地尔硫酸盐会打开细胞膜中对
ATP
敏感的钾通道，从而导致血管舒张
。
然而，血管舒张似乎并不是米诺地尔引起毛发生长的原因
。
米诺地尔对毛囊的其他可能影响包括：
a)
真皮乳头中血管内皮生长因子
(VEGF)mRNA
的表达增加，这表明该药诱导真皮乳头中的血管生成；
b)
激活细胞保护性前
列腺素合成酶
‑
1(
一种刺激毛发生长的细胞保护酶
)
；以及
c)
肝细胞生长因子 (HGF
，一种毛发生长促进因子
)
的表达增加
。
在各种临床试验中，与安慰剂相比，米诺地尔在治疗6至
12
个月后有效地显著改善了总发量和非毫毛量
。
此外，米诺地尔制剂耐受良好，仅有轻微的副作用
。
尽管具有这些有益的效果，但米诺地尔不会减少二氢睾酮 (DHT)
或引起
DHT
在毛囊周围聚集的酶，即5‑
α
还原酶，其为遗传易感个体中男性型脱发的主要介导物
。
因此，当停止治疗时，
DHT
会使遗传易感性毛囊萎缩并将其最终破坏
。
[0009]另一方面，非那雄胺会抑制负责在毛囊处将睾酮转化为
DHT
的5‑
α
II
型还原酶
。
非那雄胺以
1mg
片剂制剂的形式口服
。
与基线相比，单次口服
1mg
非那雄胺可使血清
DHT
以及头皮
DHT
降低达
70
％
。
在几个已发表的临床试验中，与安慰剂相比，在采用
1mg
非那雄胺治疗6个月后，总发量显著改善
。
与安慰剂相比，采用非那雄胺
1mg
治疗的患者总发量显著增加的现象在长期治疗
(
长达
60
个月
)
中保持不变
。
[0010]尽管非那雄胺有效地阻止了脱发并改善了新发生长情况，但也可能存在与使用这种药物相关的副作用
。
首先，由于怀疑非那雄胺存在致畸作用而禁止用于女性
。
因此，无论是否患有
AGA
，都强烈警告已怀孕或可能怀孕的妇女避免接触破碎或粉碎的片剂
。
此外，由于非那雄胺是全身性分布的，这不仅降低了毛囊中的
DHT
水平，而且降低了血浆中的
DHT
水平
。
这种全身性活性会带来非那雄胺的主要副作用，包括性欲减退
、
勃起功能障碍
(
阳萎
)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种组合物，其特征在于，所述组合物为含
0.1
％～
7.5
％
g/mL 4
‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯的溶液；其中，所述4‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯为
(R/S)
‑4‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯
、(R)
‑4‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯和
(S)
‑4‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯中的任意一种或几种组合；优选地，所述组合物为含
0.5
％～5％
g/mL 4
‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯的溶液；优选地，所述组合物为含1％～5％
g/mL 4
‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯的溶液；优选地，所述组合物为含1％～
1.5
％
g/mL 4
‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯的溶液；更优选地，所述组合物为含1％
g/mL、1.5
％
g/mL、2
％
g/mL、4
％
g/mL、5
％
g/mL
或
7.5
％
g/mL 4
‑
(3
‑
(4
‑
氰基
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫代咪唑啉
‑1‑
基
)
‑2‑
氟苯甲酸仲丁酯的溶液
。2.
如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的含水量为
5wt
％以下；优选地，所述组合物的含水量为
3wt
％以下；优选地，所述组合物含水量为
1wt
％以下；优选地，所述组合物含水量为
0.5wt
％以下；优选地，所述组合物不含水
。3.
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆鹏，王玉斌，张英，王亮，
申请(专利权)人：南京思聚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：