AKT活性抑制剂制造技术

本发明专利技术提供抑制Ａｋｔ活性的化合物。特别是，本发明专利技术公开的化合物选择性地抑制一种或者两种Ａｋｔ同工酶。本发明专利技术还提供了包含所述抑制性化合物的组合物和通过将所述化合物给药至需要治疗癌症的患者而抑制Ａｋｔ活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及是一种或者多种丝氨酸/苏氨酸激酶同工酶Akt(亦称PKB；以下称为“Akt”)活性的抑制剂的化合物。本专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物以及在癌症治疗中使用本专利技术化合物的方法。 细胞凋亡(细胞程序死亡)在胚胎发育和在多种疾病(比如退化神经元疾病、心血管疾病和癌症等)的发病机理中都起着至关重要的作用。近期的研究已经使得参与程序性细胞死亡调节或执行的多种促凋亡基因产物和抗凋亡基因产物得到了确认。抗凋亡基因的表达，例如Bc12或Bc1-xL的表达，抑制多种刺激诱导的凋亡性细胞死亡。另一方面，促凋亡基因的表达，例如Bax或Bad的表达会导致程序性细胞死亡(Aams等人，Science，2811322-1326(1998))。程序性细胞死亡的执行是由与胱天蛋白酶(caspase)-1相关蛋白酶介导的，包括胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-8和胱天蛋白酶-9等(Thornberry等人，Science，2811312-1316(1998))。 磷脂酰肌醇3′-OH激酶(PI3K)/Akt途径对调节细胞存活/细胞死亡显得很重要(Kulik等人，Mol.Cell.Biol.171595-1606(1997)；Franke等人，Cell，88435-437(1997)；Kauffmann-Zeh等人，Nature 385544-548(1997)；Hemmings Science，275628-630(1997)；Dudek等人，Science，275661-665(1997))。存活因子，例如血小板衍生生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，通过诱导PI3K的活性，促进细胞在各种条件下的存活(Kulik等人，1997，Hemmings 1997)。活化PI3K导致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PtdIns(3，4，5)-P3)产生，磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸继而与含有血小板白细胞C激酶底物同源(PH)结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt结合，并促进其活化(Franke等人，Cell，81727-736(1995)；HemmingsScience，277534(1997)；Downward，Curr.Opin.Cell Biol.10262-267(1998)；Alessi等，EMBO J.156541-6551(1996))。PI3K特异性抑制剂或显性失活Akt突变体破坏了这些生长因子或细胞因子促进存活的活性。先前已经公开，PI3K抑制剂(LY294002或渥曼青霉素)通过上游激酶阻断Akt的活化。另外，在细胞正常经历凋亡性细胞死亡的条件下，结构活性PI3K或Akt突变体的导入促进细胞存活(Kulik等人，1997，Dudek等人，1997)。 第二信使调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt亚家族的3个成员已经得到了鉴定，并分别称之为Akt1/PKα、Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ(在下文分别称为“Akt1”、“Akt2”和“Akt3”)。同工酶是同源的，特别是在编码催化结构域的区域是同源的。通过响应PI3K信号发生的磷酸化作用，Akt得到激活。PI3K使膜肌醇磷脂磷酸化，产生已经表明会结合到Akt的PH域上的第二信使磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸。Akt激活的当前模型提出，通过3′-磷酸化磷酸肌醇将酶补充到膜上，并在膜上通过上游激酶，产生Akt调节位点的磷酸化作用(B.A.Hemmings，Science 275628-630(1997)；B.A.Hemmings，Science 276534(1997)；J.Downward，Science 279673-674(1998))。 Akt1磷酸化发生在两个调节位点，催化结构域活化环上的Thr308和靠近羧基端的Ser473(D.R.Alessi等人，EMBO J.156541-6551(1996)和R.Meier等人，J.Biol.Chem.27230491-30497(1997))。在Akt2和Akt3中存在同等的调节磷酸化位点。在活化环位点使Akt磷酸化的上游激酶被克隆，称为3′-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不仅使Akt磷酸化，而且可使p70核糖体S6激酶、p90RSK、血清及糖皮质素调节激酶(SGK)和蛋白激酶C磷酸化。对近羧基端的Akt调节位点磷酸化的上游激酶尚未得到鉴定，但近期的报告提示该酶对于整联蛋白偶联性激酶(ILK-1)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或自身磷酸化的作用。 对人类肿瘤中Akt水平的分析表明，在为数众多的卵巢癌(J.Q.Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.899267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.933636-3641(1996))中，Akt2都过量表达。类似地，还发现在乳腺癌细胞系和前列腺癌细胞系中，Akt3过量表达(Nakatani等人，J.Biol.Chem.27421528-21532(1999))。 肿瘤抑制剂PTEN，一种特异性去除PtdIns(3，4，5)-P3中3′磷酸的蛋白质和脂质磷酸酶，是PI3K/Akt途径的负调节剂(Li等人，Science2751943-1947(1997)，Stambolic等人，Cell 9529-39(1998)，Sun等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA.966199-6204(1999))。PTEN的种系突变是造成人类癌症综合征的原因，例如Cowden病(Liaw等人，NatureGenetics 1664-67(1997))。很大比例的人类肿瘤中的PTEN缺失，且无功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化Akt的水平升高(Li等人，出处同上，Guldberg等人，Cancer Research 573660-3663(1997)，Risinger等人，Cancer Research 574736-4738(1997))。 这些观察结果表明，在肿瘤发生中，PI3K/Akt途径在调节细胞存活或细胞凋亡中起着重要作用。 通过使用例如LY294002和渥曼青霉素等抑制剂抑制PI3K，可以实现对Akt活化和Akt活性的抑制。但是，PI3K抑制可能不加区别地影响不仅所有3个Akt同工酶，而且影响依赖于PdtIns(3，4，5)-P3的含有PH结构域的其它信号分子，例如酪氨酸激酶的Tec家族。另外，已经公开，Akt可被与PI3K无关的生长信号激活。 另外，可通过阻断上游激酶PDK1的活性抑制Akt活性。尚无特异性PDK1抑制剂的报道。再者，抑制PDK1可能导致抑制其活性依赖于PDK1的许多蛋白激酶，例如，非典型PKC同工酶、SGK和S6激酶(Williams等，Curr.Biol.10439-448(2000))。 本专利技术的目标是提供新颖的Akt抑制剂化合物。 本专利技术的另一个目标是提供包含新颖的Akt抑制剂化合物的药物组合物。 本专利技术的目标还在于提供治疗癌症的方法，包括给药所述Akt活性抑制剂。 专利技术概述 本专利技术提供抑制Akt活性的化合物。特别是本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ａ化合物：＊＊＊Ａ其中：ａ为０或者１；ｂ为０或者１；ｍ为０、１或者２；ｎ为０、１、２、３或者４；ｐ为０、１、２、３、４或者５；和ｔ为２、３、４、５或者６；ｕ、ｖ、ｗ和ｘ独立地选自：ＣＨ和Ｎ；ｙ和ｚ独立地选自：ＣＨ和Ｎ，条件是ｙ和ｚ中至少一个是Ｎ；环Ｋ选自：（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，条件是环Ｋ不是苯基；Ｒ↑［１］独立地选自：氧代、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］－芳基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、ＣＯ↓［２］Ｈ、卤素、ＯＨ、Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）全氟烷基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｓ（Ｏ）↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基和（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］－杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或者多个选自Ｒ↑［６］的取代基取代；Ｒ↑［２］独立地选自：氧代、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］－芳基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、ＣＯ↓［２］Ｈ、卤素、ＯＨ、Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）全氟烷基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｓ（Ｏ）↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基和（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］－杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或者多个选自Ｒ↑［６］的取代基取代；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自：Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）全氟烷基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］合起来形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，其中一个碳原子任选被选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）－和－Ｎ（ＣＯＲ↑［ａ］）－的部分替换；Ｒ↑［５］选自：ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］；Ｒ↑［６］为：（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、（Ｃ＝Ｏ）↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NDP科斯福德，ME莱顿，J梁，CW林兹利，PE桑德森，Z赵，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]