抗体偶联药物制造技术

本发明专利技术提供一种式

【技术实现步骤摘要】
抗体偶联药物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种抗体偶联药物
、
其制备方法及应用
。
技术背景
[0002]抗体偶联药物
(Antibody drug conjugate or ADC)
是一种新型
、
有效的靶向药物，由抗体
、
连接子和毒素三部分组成
。
其中，毒素
(payload)
，是发挥药效的关键成分，抗体起着靶向作用的关键部分，而连接子不仅仅将两者连接在一起，也影响
ADC
的稳定性，药物的释放机制，和抗体的偶联方式等
。
理想的
payload
既能杀死靶向肿瘤细胞，又能杀死肿瘤非靶向
(
没有靶向抗原
)
的肿瘤细胞，即旁杀效应，而对正常细胞组织
(
没有靶抗原
)
不产生毒性
。
理想的
linker
需要在循环系统中稳定，到达肿瘤微环境或肿瘤细胞
(
内吞
)
即释放
payload
从而对肿瘤细胞或肿瘤微环境的细胞进行杀伤
。
[0003]依喜替康及其衍生物是一类有效的
DNA
拓扑异构酶
I
抑制剂，其作为
payload
已经在
HER2
阳性的肿瘤治疗领域获得了很好的效果/>。
开发更多以依喜替康为
payload
的具有抗肿瘤活性的药物偶联物具有重要意义
。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种由稳定的连接子和
TOP1
异构酶抑制剂连接而成的低毒抗体偶联药物，其对实体瘤的生长具有较好的抑制效果
。
[0005]本专利技术的一方面，提供一种式
(I)
所示的抗体
‑
药物偶联物：
[0006][0007]式中，
[0008]R2选自氢
、
氘
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
酰基
、
磺酰基；
[0009]L1选自
‑
L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
；其中，
L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自不存在
、
‑
C
＝
O
‑
、C1‑
C2亚烷基或
C1‑
C2亚烷基
‑
O
‑
，条件是，当
L
11
为
‑
C
＝
O
‑
时，
R2不为氢；
[0010]L2选自
C1‑
C6亚烷基或
C1‑
C6酰基，所述
C1‑
C6亚烷基或
C1‑
C6酰基任选地被一个或多个
R3取代；
[0011]R3选自苯基取代或未取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基；
[0012]L
P
为由1‑7个氨基酸，例如2‑7个氨基酸构成的肽残基；
[0013]Z
选自
‑
L
z
‑
L
j
‑
，其中，
L
z
选自不存在
、
‑
C(
＝
O)
‑
C1‑
C8亚烷基
、
‑
C(
＝
O)
‑
(CH2CH2O)2‑6‑
CH2CH2NH
‑
或
‑
C(
＝
O)
‑
(CH2)0‑6‑
NR1(CH2)0‑6‑
；
L
j
为可偶联抗体的接头；
[0014]R1选自
‑
C1‑
C6烷基
‑
羧基或
‑
C1‑
C6烷基
‑
氨基；
[0015]Ab
为抗体
。
[0016]在一实施方案中，所述抗体是将式
(I
‑
1)
化合物
(payload
‑
linker)
与抗体偶联得到：
[0017][0018]式中，
L1、L2、R2、L
P
各自定义同式
(I)
化合物
。
[0019]Z
’
为与
Z
相适应的可偶联抗体的接头基团
。
[0020]在一实施方案中，
Z
’
选自
(
马来酰亚胺基
)、
其中，
R
j
选自卤素，优选为溴或碘
。
[0021]在一实施方案中，
Z
’
选自马来酰亚胺
、
溴乙酰基或碘乙酰基
。
[0022]在一实施方案中，如式
(I
‑
2)
所示，抗体和
payload
‑
linker
的连接位点为抗体链间的二硫键被还原
、
打开后的半胱氨酸的巯基
。
[0023][0024]其中，表示抗体
。
[0025]在一实施方案中，
Payload
‑
linker
和抗体半胱氨酸的连接方式为通过溴乙酰接头基团中的溴原子被抗体链间的巯基取代或通过和马来酰亚胺结构的接头基团进行
Michael
加成偶联
。
[0026]在一实施方案中，
R2选自氢
、
氘
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
‑
C(
＝
O)C1‑
C3烷基或
‑
S(
＝
O)2C1‑
C3烷基；
[0027]优选地，
R2选自氢
、
氘
、
甲基
、
乙基
、
甲氧基
、
乙氧基
、
甲酰基
、
乙酰基
、
甲磺酰基或乙磺酰基；
[0028]优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)
所示的抗体
‑
药物偶联物：式中，
R2选自氢
、
氘
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基
、
酰基
、
磺酰基；
L1选自
‑
L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
；其中，
L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自不存在
、
‑
C
＝
O
‑
、C1‑
C2亚烷基或
C1‑
C2亚烷基
‑
O
‑
，条件是，当
L
11
为
‑
C
＝
O
‑
时，
R2不为氢；
L2选自
C1‑
C6亚烷基或
C1‑
C6酰基，所述
C1‑
C6亚烷基或
C1‑
C6酰基任选地被一个或多个
R3取代；
R3选自苯基取代或未取代的
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6烷氧基；
L
P
为由1‑7个氨基酸构成的肽残基；
Z
选自
‑
L
z
‑
L
j
‑
，其中，
L
z
选自不存在
、
‑
C(
＝
O)
‑
C1‑
C8亚烷基
、
‑
C(
＝
O)
‑
(CH2CH2O)2‑6‑
CH2CH2NH
‑
或
‑
C(
＝
O)
‑
(CH2)0‑6‑
NR1(CH2)0‑6‑
；
L
j
为可偶联抗体的接头；
R1选自
‑
C1‑
C6烷基
‑
羧基或
‑
C1‑
C6烷基
‑
氨基；
Ab
为抗体
。2.
根据权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，
R2选自氢
、
氘
、C1‑
C3烷基
、C1‑
C3烷氧基
、
‑
C(
＝
O)C1‑
C3烷基或
‑
S(
＝
O)2C1‑
C3烷基；优选地，
R2选自氢
、
氘
、
甲基
、
乙基
、
甲氧基
、
乙氧基
、
甲酰基
、
乙酰基
、
甲磺酰基或乙磺酰基；优选地，
R2选自氢
、
甲基
、
甲氧基
、
甲酰基或甲磺酰基
。3.
根据权利要求1或2所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，
L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自不存在
、
‑
C
＝
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH2O
‑
或
‑
OCH2‑
；优选地，
L1选自
‑
C(
＝
O)CH2OCH2‑
、
‑
C(
＝
O)CH2O
‑
、
‑
C(
＝
O)CH2或
‑
CH2‑
；优选地，
L2选自
C1‑
C3亚烷基；优选地，
L2选自亚甲基
、
亚乙基
。4.
根据权利要求1‑3任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，
L
p
选自由
1、2、3
或4个选自苯丙氨酸
(Phe)、
甘氨酸
(Gly)、
缬氨酸
(Val)、
丙氨酸
(Ala)
或亮氨酸
(Leu)
的氨基酸构成的肽残基；优选地，
L
p
选自
‑
Val
‑
Cit
‑
、
‑
Gly
‑
Lys
‑
、
‑
Gly
‑
Leu
‑
、
‑
Val
‑
Ala
‑
、
‑
Gly
‑
Phe
‑
、
‑
GLy
‑
Gly
‑
Lys
‑
、
‑
Gly
‑
Gly
‑
Phe
‑
、
‑
Gly

【专利技术属性】
技术研发人员：陆遥，黄云生，李德亮，汪小蓓，盛国荣，李耀武，翁善晖，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：