一种可电离脂质化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种可电离脂质化合物及其应用

【技术实现步骤摘要】
一种可电离脂质化合物及其应用


[0001]本专利技术属于制剂新材料领域，涉及一种可电离脂质化合物及其应用
。

技术介绍

[0002]mRNA
疫苗与常规疫苗相比，具有成本低
、
生产效率高
、
安全性高的优势，且拥有合成任何一种蛋白的潜能
。
因此，对于传统疫苗无力应对的新型传染性病毒有巨大应用潜力
。
然而，由于
mRNA
分子的不稳定性
、
容易被
RNA
酶降解及体内递送效率低等原因，
mRNA
疫苗的应用一直受到限制
。
要实现
mRNA
疫苗的广泛应用，需重点解决递送技术
。mRNA 疫苗需要有合适的递送载体将其递送至体内，才能有更好的免疫效果，所以开发高效无毒的递送系统是 mRNA 疫苗成功的关键
。
[0003]mRNA 的先进递送载体是脂质纳米粒（
Lipid Nanoparticle
，
LNP
），通常至少包含可电离脂质
、
中性辅助脂质以及磷脂聚乙二醇衍生物
。
目前国内大多数
mRNA
疫苗的研发，使用国外公司专利技术的，有专利限制保护的可电离脂质，商业化使用受限；
LNP
配方的稳定性和整体的安全性评估的研究还不够深入
。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术的不足，本专利技术旨在提供一种可电离脂质化合物及其制备方法和应用
。
通过本专利技术全新结构的可电离脂质化合物制备得到的
mRNA
‐
LNP
具有生物相容性好
、
体内递送效率高
、
稳定性高
、
生物安全性好的优点
。
[0005]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：一种可电离脂质化合物，所述化合物的结构如式
(Ⅰ)
所示：；
[0006]其中，
m
选自3‑7的正整数；
R1、R2、R3、R4基团各自独立的为
‑
OH;R5、R6、R7、R8基团各自独立的为直链或支链
C8
‑
20
烷基，直链或支链
C8
‑
20
烯基，直链或支链
C8
‑
20
炔基，或者所述烷基
、
烯基或炔基的至少1个
C
原子任选被独立地选自
O、S
或
N
的杂原子所替换
。
[0007]作为本专利技术的一种优选，
m
为
3、4、5、6、7
；
R1、R2、R3、R4基团各自独立的为
‑
OH;R5、R6、R7、R8基团各自独立的为直链
C12、C13、C14
烷基
。
[0008]一种可电离脂质化合物，选自以下任意一种化合物：
。
[0009]作为本专利技术的一种优选，所述的可电离脂质化合物选自以下任意一种：作为本专利技术的一种优选，所述的可电离脂质化合物选自以下任意一种：
。
[0010]本专利技术所述的可电离脂质化合物在制备纳米脂质制剂中的应用
。
[0011]一种纳米脂质颗粒组合物，含有本专利技术所述的可电离脂质化合物
。
[0012]作为本专利技术的一种优选，所述的纳米脂质颗粒组合物还包含可电离脂质和中性脂质
、
磷脂聚乙二醇衍生物中的一种或多种
。
[0013]作为本专利技术的一种优选，所述的中性脂质选自
DOPE
和胆固醇中的任意一种或两种
。
[0014]作为本专利技术的一种优选，所述的磷脂聚乙二醇衍生物选自磷脂聚乙二醇衍生物
DMG
‑
PEG 2000。
[0015]作为本专利技术的一种优选，所述的纳米脂质颗粒组合物由本专利技术所述的可电离脂质化合物
、
胆固醇和磷脂聚乙二醇衍生物
DMG
‑
PEG 2000
组成
。
[0016]作为本专利技术的进一步优选，所述的纳米脂质颗粒组合物中可电离脂质化合物：胆固醇：磷脂聚乙二醇衍生物
DMG
‑
PEG 2000
的摩尔比
20~100:15~50:1~3
，优选
40~60:30~50:1~2。
在本专利技术的一个具体实施例中本专利技术可电离脂质化合物：胆固醇：磷脂聚乙二醇衍生物
DMG
‑
PEG 2000
的摩尔比为
50:38.5:1.5。
[0017]本专利技术所述的纳米脂质颗粒组合物在制备
mRNA
药物或疫苗中的应用
。
[0018]有益效果：本专利技术可电离脂质化合物在头部引入多氧杂结构和羟基配合，使得可电离脂质化合物具有很好的生物相容性以及优秀的体内
mRNA
递送效率
。
该结构设计新颖，配套的
LNP
剂型各组分比例适当，动物实验证明递送效果达到甚至超越商业化脂质，处于国际领先地位
。
[0019]本专利技术可电离脂质化合物合成效率高成本低，便于放大生产商业化应用
。
[0020]本专利技术对应
LNP
的3组分配方比例与
Arbutus
名下的
US8058069
号专利的4组分配方范围不同，不受限制
。
[0021]本专利技术可电离脂质化合物对应
LNP
配方的递送效果和
SM
‑
102
同等水平，部分超过
SM
‑
102。
[0022]本专利技术可电离脂质化合物对应
LNP
配方的稳定性好，
40℃
加速稳定性1个月，检测发现粒径轻微增大，整体结构得以保持，
mRNA
能很好的包封在
LNP
内，无泄露
。
[0023]本专利技术可电离脂质化合物对应
LNP
配方的安全性显著好于莫德纳
SM
‑
102
剂型，超大剂量静脉注射，大部分小鼠没有明显不适，部分实施例小鼠的不适能很快缓解，而注射对照组
SM
‑
102
剂型的小鼠死亡
。
说明本专利技术可电离脂质化合物和对应
LNP
配方安全性优异
。
附图说明
[0024]图
1 可电离脂质化合物
H
‑1的
HNMR
谱图（
CDCl3溶液）本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种可电离脂质化合物，所述化合物的结构如式
(Ⅰ)
所示：，其中，
m
选自3‑7的正整数；
R1、R2、R3、R4基团各自独立的为
‑
OH;R5、R6、R7、R8基团各自独立的为直链或支链
C8
‑
20
烷基，直链或支链
C8
‑
20
烯基，直链或支链
C8
‑
20
炔基，或者所述烷基
、
烯基或炔基的至少1个
C
原子任选被独立地选自
O、S
或
N
的杂原子所替换
。2.
根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于，
m
选自3‑7的正整数；
R1、R2、R3、R4基团各自独立的为
‑
OH;R5、R6、R7、R8基团各自独立的直链
C12
‑
C14
烷基
。3.
根据权利要求2所述的可电离脂质化合物，其特征在于
R5、R6、R7、R8基团各自独立的为直链
C12、C13、C14
烷基
。4.
根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于
m
为
3、4、5、6、7
；
R1、R2、R3、R4基团各自独立的为
‑
OH;R5、R6、R7、R8基团各自独立的为直链
C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘睿，刘心月，赵继阳，李卫，胡丹廷，
申请(专利权)人：南京澄实生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：